Wartość predykcyjna premm5, mmrpredict i uniwersalne badanie przesiewowe nowotworów w kierunku zespołu Lyncha w Wietnamie (Predict_LS_VN)

Tło i uzasadnienie raka jelita grubego (CRC) jest jednym z najbardziej rozpowszechnionych nowotworów złośliwych na całym świecie i drugą wiodącą przyczyną zgonów związanych z rakiem. Około 5-6% przypadków CRC jest związanych z dziedzicznymi zespołami raka, przy czym zespół Lyncha (LS) jest najczęstszym. LS wynika z mutacji linii zarodkowej w genach naprawy niedopasowania (MMR) (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 i EPCAM), co prowadzi do niestabilności mikrosatelitarnej (MSI) oraz zwiększonego ryzyka CRC, endometrium i innych nowotworów pozakolonowych.

Pomimo jego znaczenia LS pozostaje niediagnozowany, szczególnie w populacjach azjatyckich, ze względu na ograniczenia tradycyjnych kryteriów przesiewowych, takich jak Amsterdam II i zmienione wytyczne Bethesda, które mają niską czułość w identyfikacji pacjentów z LS. W odpowiedzi uniwersalne badanie przesiewowe oparte na nowotworach za pomocą testowania MSI i immunohistochemii (IHC) pod kątem utraty białka MMR zostały zaproponowane jako skuteczna alternatywa. Ponadto opracowano modele prognoz, takie jak Premm5 i MMRpredict w celu oszacowania ryzyka LS na podstawie historii klinicznej i rodziny.

Jednak te modele i strategie badań przesiewowych nowotworów nie zostały zatwierdzone w populacji wietnamskiej. Badanie to ma na celu ocenę i porównanie wydajności predykcyjnej różnych podejść do przesiewowych dla LS u pacjentów z wietnamskich CRC, optymalizując w ten sposób wybór testów genetycznych i wczesną diagnozę.

Projektowanie i ustawienie badań

Jest to badanie przekrojowe przeprowadzone w dwóch głównych szpitalach w Wietnamie:

• University Medical Center w Ho Chi Minh City - GI Endoscopy Department
• Nguyen Tri Phuong Hospital - GI Endoscopy & PastTointestinal Surgery Badanie będzie włączyć pacjentów z CRC w wieku 18–70 lat, którzy poddają się kolonoskopii z podejrzanymi guzami, a następnie zdiagnozowano je gruczolakorak jelita grubego.

Cele

Podstawowy cel:

- Aby ocenić wartość predykcyjną Premm5, MMRpredict i uniwersalnej strategii badań przesiewowych nowotworów w wykrywaniu zespołu Lyncha u pacjentów z CRC.

Cele wtórne:

• Aby określić częstość występowania zespołu Lyncha na podstawie testowania mutacji genu MMR linii zarodkowej.
• Opisać cechy kliniczne CRC związanych z zespołem Lyncha.
• Opisać cechy endoskopowe i histopatologiczne CRC związanych z zespołem Lyncha
• Aby porównać dokładność diagnostyczną (AUC-ROC, wrażliwość, swoistość, pozytywna wartość predykcyjna (PPV) i ujemna wartość predykcyjna (NPV)) różnych modeli badań przesiewowych i kryteriów, w tym Amsterdamu II, poprawionych wytycznych Bethesda, premm5, mmrpredict i uniwersalnego zakresu guza.

Procedury badań Rejestrowanie pacjentów i pobieranie próbek

Kwalifikujący się pacjenci:

• Przed uczestnictwem wyraża świadomą zgodę.

• Wypełnij kwestionariusz historii medycznej oceny:

  • Historia rodziny raków CRC i LS.
  • Osobista historia CRC, endometrium i innych niedostatecznych nowotworów pozakolonicznych.
  • Objawy kliniczne i czynniki ryzyka stylu życia.
• Zapewnij próbkę krwi 2 ml do testów genetycznych linii zarodkowej.

Analiza laboratoryjna

• Ocena histopatologiczna: Próbki biopsji nowotworów zostaną utrwalone w formalinie, przekształcone i zabarwione do oceny hematoksylinowej eozyny (H&E).
• Ekspresja białka MMR: IHC oceni utratę ekspresji MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2.
• Mutacja BRAF V600E i metylacja MLH1: guzy z utratą MLH1/PMS2 zostaną poddane dalszym testowaniu w celu ustalenia sporadycznych i dziedzicznych przypadków LS.
• Testowanie mutacji linii zarodkowej MMR: Wszystkie próbki krwi zostaną poddane sekwencjonowaniu nowej generacji (NGS) w celu wykrycia patogennych mutacji linii zarodkowej MMR.
• Analiza biallelicznej mutacji somatycznej: Jeśli nie zidentyfikowano mutacji linii zarodkowej w przypadku utraty ekspresji MLH1/PMS2 i brak mutacji BRAF V600E i braku metylacji MLH1, sekwencjonowanie tkanki nowotworowej określi bialleliczną inaktywację somatyczną.

Analiza statystyczna

• Zmienne ilościowe (np. Wiek, wielkość guza) zostaną wyrażone jako średnia ± odchylenie standardowe lub mediana z zakresem międzykwartylowym.
• Zmienne kategoryczne (np. Wyniki IHC, mutacja BRAF V600E) zostaną zgłoszone jako odsetki.
• Wydajność diagnostyczna zostanie oceniona za pomocą krzywych charakterystycznych odbiornika (ROC), czułości, swoistości, PPV i NPV.
• Porównanie modeli badań przesiewowych (Amsterdam II, Bethesda, Premm5, MMRpredict, Universal Guining) będzie oparte na ich wartościach AUC-ROC.
• Poziom istotności: p <0,05.

Rozważania etyczne To badanie jest zgodne z dobrą praktyką kliniczną (GCP) i deklaracji Helsinek. Zatwierdzenie etyczne uzyskano od instytucjonalnej Rady Review (IRB), a wszyscy uczestnicy wykażą pisemną świadomą zgodę.

• Poufność pacjenta zostanie zapewniona poprzez identyfikację wszystkich danych badań.
• Wszystkie dane zostaną zachowane przez co najmniej trzy lata po ukończeniu studiów. Jakość danych i monitorowanie
• Standardowe procedury operacyjne (SOP): zostaną zastosowane wytyczne dotyczące pobierania próbek, ekstrakcji DNA, testowania MSI/IHC i analizy genetycznej.
• Plan brakujących danych: Przypadki z brakującymi lub niespójnymi danymi zostaną sprawdzone, a w razie potrzeby zostaną zastosowane metody statystyczne, takie jak wielokrotność przypisania.
• Nadzór i zgodność z rejestrem: Badanie będzie zgodne z krajowymi przepisami badawczymi biomedycznymi i zapewni zgodność z międzynarodowymi wymogami rejestru (np. Clinicaltrials.gov).

Czas trwania i oczekiwane wyniki

- Czas trwania badania: 24 miesiące (marca 2025 r. - marca 2027).

Oczekiwane wyniki:

• Poprawione wskaźniki wykrywania LS u wietnamskich pacjentów z CRC.
• Walidacja modeli prognostycznych (Premm5, MMRpredict) w populacji wietnamskiej.
• Zwiększona opłacalność w badaniach przesiewowych LS i selekcji testów genetycznych.
• Wkład w krajowe wytyczne dotyczące badań przesiewowych dla dziedzicznych zespołów raka. Udoskonalając strategie badań przesiewowych LS, to badanie będzie wspierać wczesne wykrywanie raka, interwencje zapobiegawcze i doradztwo genetyczne w Wietnamie.