Prediktivní hodnota Premm5, MMRprediktu a univerzálního screeningu nádoru pro Lynchův syndrom ve Vietnamu (Predict_LS_VN)

Pozadí a zdůvodnění kolorektálního karcinomu (CRC) je jednou z nejčastějších malignit na celém světě a druhou hlavní příčinou úmrtí souvisejících s rakovinou. Přibližně 5-6% případů CRC je spojeno se syndromy dědičných rakoviny, přičemž Lynchův syndrom (LS) je nejčastější. LS je výsledkem mutací zárodečných linií v genech o opravě neshody (MMR) (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 a EPCAM), které vedou k nestabilitě mikrosatelitu (MSI) a zvýšenému riziku CRC, endometria a dalších extrakolonických malignií.

Navzdory svému významu zůstává LS nedostatečně diagnostikována, zejména v asijských populacích, kvůli omezením tradičních screeningových kritérií, jako je Amsterdam II a revidované pokyny Bethesda, které mají při identifikaci pacientů s LS nízkou citlivost. V reakci na to byl jako účinná alternativa navržena univerzální screening na bázi nádoru pomocí testování MSI a imunohistochemie (IHC) pro ztrátu proteinu MMR. Kromě toho byly vyvinuty predikční modely jako Premm5 a MMRredict pro odhad rizika LS založené na klinické a rodinné anamnéze.

Tyto modely a strategie screeningu nádorů však nebyly ve vietnamské populaci validovány. Cílem této studie je vyhodnotit a porovnat prediktivní výkon různých screeningových přístupů pro LS u vietnamských pacientů s CRC, čímž se optimalizuje výběr genetického testování a včasnou diagnózu.

Studujte design a nastavení

Toto je průřezová studie provedená ve dvou hlavních nemocnicích ve Vietnamu:

• University Medical Center v Ho Či Minově městě - GI Endoskopické oddělení
• Nemocnice Nguyen Tri Phuong - GI Endoskopie a gastrointestinální chirurgie Studie začne pacienty CRC ve věku 18-70 let, kteří podstoupí kolonoskopii s podezřelými nádory a jsou následně diagnostikovány s kolorektálním adenokarcinomem.

Cíle

Primární cíl:

- Posoudit prediktivní hodnotu PREMM5, MMRprediktu a univerzální strategie screeningu nádoru při detekci Lynchova syndromu u pacientů s CRC.

Sekundární cíle:

• Stanovení prevalence Lynchova syndromu založeného na testování mutací genu zárodečné linie MMR.
• Popsat klinické charakteristiky CRC spojených s Lynchem syndromem.
• Popsat endoskopické a histopatologické rysy CRC spojených s Lynchem syndromem
• Pro porovnání diagnostické přesnosti (AUC-ROC, citlivost, specificita, pozitivní prediktivní hodnota (PPV) a negativní prediktivní hodnota (NPV)) různých screeningových modelů a kritérií, včetně Amsterdam II, revidované pokyny pro Bethesda, PremM5, MMRredict a Universal Tumor Screening.

Postupy studie PŘIPOMÍNKA PACIENTŮ A VZDUCH

Způsobilí pacienti budou:

• Před účastí poskytnout informovaný souhlas.

• Vyplňte hodnocení dotazníku pro lékařskou historii:

  • Rodinná anamnéza rakoviny souvisejících s CRC a LS.
  • Osobní historie CRC, endometria a dalších extrakolonických malignit.
  • Klinické příznaky a rizikové faktory životního stylu.
• Poskytněte vzorek krve 2 ml pro genetické testování zárodečné linie.

Laboratorní analýza

• Histopatologické hodnocení: Vzorky biopsie nádoru budou fixovány ve formalinu, rozděleny a obarveny na hodnocení hematoxylin-eosinu (H&E).
• Exprese proteinu MMR: IHC posoudí ztrátu exprese MLH1, MSH2, MSH6 a PMS2.
• BRAF V600E Mutace a MLH1 Methylace: nádory se ztrátou MLH1/PMS2 podstoupí další testování, aby se stanovily sporadické vs. dědičné případy LS.
• Testování mutace zárodečné linie MMR: Všechny vzorky krve budou podrobit sekvenování nové generace (NGS) k detekci patogenních zárodečných mutací MMR.
• Analýza biallelické somatické mutace: Pokud nejsou identifikovány žádné mutace zárodečné linie v případě ztráty exprese MLH1/PMS2 a žádné mutace BRAF V600E a žádná methylace MLH1, sekvenování nádorové tkáně určí biallelickou somatickou inaktivaci.

Statistická analýza

• Kvantitativní proměnné (např. Věk, velikost nádoru) budou vyjádřeny jako průměr ± standardní odchylka nebo medián s mezikvartilním rozsahem.
• Jako procenta budou hlášeny kategorické proměnné (např. Výsledky IHC, mutace BRAF V600E).
• Diagnostický výkon bude vyhodnocen pomocí křivek provozních charakteristik přijímače (ROC), citlivosti, specificity, PPV a NPV.
• Porovnání screeningových modelů (Amsterdam II, Bethesda, Premm5, MMRredict, Universal Screening nádorů) bude založeno na jejich hodnotách AUC-ROC.
• Úroveň významnosti: P <0,05.

Etické úvahy Tato studie dodržuje dobrou klinickou praxi (GCP) a prohlášení Helsinků. Etické schválení bylo získáno od Rady pro institucionální přezkum (IRB) a všichni účastníci budou poskytovat písemný informovaný souhlas.

• Důvěrnost pacienta bude zajištěna de-identifikací všech údajů o studii.
• Všechna data budou uchována po dobu nejméně tří let po dokončení studie. Kvalita a monitorování dat
• Standardní operační postupy (SOP): Pokyny budou dodržovány pro sběr vzorků, extrakci DNA, testování MSI/IHC a genetickou analýzu.
• Plán pro chybějící data: Budou přezkoumány případy s chybějícími nebo nekonzistentními údaji a v případě potřeby budou použity statistické metody, jako je vícenásobná imputace.
• Dohled a dodržování registrů: Studie bude následovat národní předpisy biomedicínského výzkumu a zajistí dodržování požadavků mezinárodního registru (např. ClinicalTrials.gov).

Doba trvání studie a očekávané výsledky

- Doba trvání studie: 24 měsíců (březen 2025 - březen 2027).

Očekávané výsledky:

• Zlepšená míra detekce LS u pacientů s vietnamskou CRC.
• Validace predikčních modelů (Premm5, MMRredict) ve vietnamské populaci.
• Zvýšená nákladová efektivita při screeningu LS a výběru genetického testování.
• Příspěvek k národním pokynům pro screening pro dědičné syndromy rakoviny. Zdokonalováním strategií screeningu LS bude tato studie podporovat včasnou detekci rakoviny, preventivní intervence a genetické poradenství ve Vietnamu.