Genotypeguidet sammenligning av klopidogrel og Prasugrel-resultatstudie (GeCCO)

Dette er en prospektiv, ikke-randomisert, åpen, ikke-inferioritetsstudie med sammenlignende effektivitetsresultater som sammenligner klopidogrel EM (bekreftet av CYP2C19 genotype) og får klopidogrel med 75 mg/dag med forsøkspersoner som får prasugrel ved 5 mg og/eller . Blodplatehemmeren klopidogrel er en vanlig foreskrevet behandling hos pasienter etter ACS, hjerneslag, PCI med eller uten stentplassering, og hos pasienter med perifer arteriesykdom. Nyere forskning tyder imidlertid på at in vitro anti-blodplaterespons på klopidogrel kan være begrenset eller tapt hos opptil 30 % av behandlede individer, og kan være assosiert med dårligere kliniske utfall.

Den blodplatehemmende effekten av klopidogrel krever omdannelse av moderforbindelsen til en aktiv tiol. Denne aktive tiolmetabolitten hemmer adenosindifosfat (ADP)-indusert blodplateaggregering ved å blokkere blodplate-P2Y12-reseptoren, noe som resulterer i en reduksjon av ADP-mediert blodplateaggregering. Konvertering av klopidogrel til dets aktive metabolitt er en relativt ineffektiv prosess der 85 % av prodruget omdannes til en inaktiv metabolitt av esteraser, og de resterende 15 % oksideres til den aktive formen av cytokrom P-450 (CYP) enzymer .

Variasjonen av klopidogrelrespons er assosiert med variasjon i CYP-enzymets genetiske uttrykk og aktivitet, primært CYP2C19 som er hovedansvarlig for omdannelsen av klopidogrel til dets aktive metabolitt. CYP2C19 er genetisk polymorf, med alleler som produserer både redusert og forbedret legemiddelmetabolisme. Disse polymorfismene inkluderer allelene med tap av funksjon CYP2C19 *2, *3,*4 og *5 og den ultraraske metabolisereren CYP2C19 *17.

Personer som bærer villtype-allelen for CYP2C19 (*1/*1 eller omfattende metabolisatorer, EM) er i stand til effektivt å metabolisere klopidogrel og har størst eksponering for den aktive metabolitten, så vel som de høyeste nivåene av blodplatehemming etter eksponering for klopidogrel. Mellommetabolisatorer (IM), de individene som bærer en allel med redusert funksjon (f.eks.*1/*2, *1/*3, osv.), får sitt sirkulerende aktive legemiddelmetabolittnivå redusert med over 30 % sammenlignet med EM, noe som resulterer i en 25 % reduksjon i blodplatehemming. Disse resultatene stemmer overens med andre studier som også viser at individer som bærer CYP2C19*2-allelen har reduserte nivåer av hemming av blodplateaggregering etter administrering av klopidogrel sammenlignet med *1/*1 villtype.

En serie nyere artikler har undersøkt effekten av genetiske polymorfismer i CYP2C19 på anti-blodplateaktiviteten til klopidogrel så vel som kliniske utfall etter PCI. Collett, et al. undersøkte 259 pasienter <45 år som ble behandlet med klopidogrel etter en MI. Bærere for CYP2C19*2-allelen hadde økt forekomst av død, hjerteinfarkt og akutt koronar revaskularisering (p=0,0005, HR = 3,69). Simon, et al. undersøkte 2208 pasienter som presenterte akutt hjerteinfarkt og fikk klopidogrelbehandling, og fant individer som bar en eller flere CYP2C19-allel(er) med tap av funksjon, hadde høyere forekomst av kardiovaskulære hendelser enn ikke-bærere. Risikoen for død, ikke-dødelig hjerteinfarkt eller kardiovaskulært hjerneslag 1 år etter PCI var 3,58 ganger større hos pasienter med to alleler med tap av funksjon sammenlignet med villtypepasienter. Trenk, et al., assosierte forhøyet blodplateaktivitet og dårlige kliniske resultater hos pasienter med*2-allelen hos 797 pasienter fulgt i ett år etter PCI.

Prasugrel er en tredje generasjons tienopyridin, og ser ut til å ha økt blodplatehemmende effekt sammenlignet med klopidogrel. I likhet med klopidogrel er prasugrel et prodrug som krever metabolsk aktivering. Imidlertid virker esteraser som er kjent for å inaktivere klopidogrel på prasugrel for å klargjøre det for aktivering ved et enkelt CYP-avhengig oksidasjonstrinn. Denne mer direkte banen resulterer i en mer effektiv aktiveringsvei for prasugrel.

Effekten av prasugrel og klopidogrel har blitt sammenlignet hode til hode i TRITON-TIMI 38-studien. Denne studien inkluderte 13 608 ACS-pasienter planlagt for PCI og sammenlignet prasugrel (60 mg startdose og deretter 10 mg daglig vedlikeholdsdose) med klopidogrel (300 mg/75 mg), begge i kombinasjon med aspirin. Resultatene indikerte at prasugrel reduserte den kombinerte dødsraten fra kardiovaskulære årsaker, ikke-fatalt hjerteinfarkt eller ikke-dødelig hjerneslag (12,1 % for klopidogrel vs. 9,9 % for prasugrel) 15 måneder etter ACS. Disse gunstige effektene på kardiovaskulære hendelser ble oppveid av en økt hyppighet av alvorlige blødninger (1,4 % vs. 0,9 % i klopidogrel-gruppen) og dødelig blødning (0,4 % vs. 0,1 %). Den totale dødeligheten var ikke forskjellig mellom de to behandlingsgruppene.

En genetisk delstudie som senere ble publisert av Mega, et al. undersøkte sammenhengen mellom CYP2C19-genotyper og kardiovaskulært utfall i en undergruppe av 1 477 klopidogrel-behandlede forsøkspersoner som ble registrert i TRITON-TIMI 38-studien. Denne studien viste at bærere av en eller flere CYP2C19-alleler med redusert funksjon hadde en økning på 53 % i det sammensatte primære effektutfallet sammenlignet med ikke-bærere (12,1 % vs. 8,0 %, p=0,01) over 15 måneders oppfølging. I motsetning til dette var resultatene hos en undergruppe av prasugrel-behandlede pasienter lik på tvers av CYP2C19-genotyper. Dessverre var responsen på klopidogrel blant de genetiske delstudiedeltakerne forskjellig fra den til den totale klopidogrel-studiekohorten, og forhindret dermed direkte sammenligninger av klopidogrel med prasugrel som en funksjon av CYP2C19-genotype

12. mars 2010 la FDA til en boksadvarsel til Plavix-forskrivningsinformasjonen. Advarselen i boks gjelder pasienter som ikke effektivt metaboliserer stoffet (dvs. "dårlige metaboliserere") og får derfor kanskje ikke de fulle fordelene av stoffet. Denne etikettmodifikasjonen bekrefter effekten av CYP2C19 genotypen på farmakokinetikken til klopidogrels aktive metabolitt og, viktigst av alt, bekreftet effekten av redusert anti-blodplaterespons med en høyere frekvens av kardiovaskulære hendelser i IM- og PM-populasjoner. Hendelsesraten for klopidogrel-ekstensive metabolisatorer alene har aldri blitt direkte sammenlignet med prasugrel.

Ved gjennomgang av data hentet fra Medcos integrerte kravdatabase, varierer den "virkelige" forskrivningspraksisen til leger for Plavix og Effient betydelig fra den snevre indikasjonen for ACS studert i TRITON-TIMI 38-studien, og fra gjeldende Effient-godkjent merking. Bare 27 % av pasientene som er nye i Plavix-behandling har opplevd en ACS-hendelse innen 6 måneder etter den nye resepten. På samme måte har bare 13 % av nye Effient-brukere bevis på en ACS-hendelse innen 6 måneder etter en ny resept for den agenten. Totalt sett har omtrent ½ av alle nye Plavix-brukere og over 80 % av nye Effient-brukere ingen bevis for sykehusinnleggelse for ACS, hjerneslag, perkutan koronar intervensjon eller perifer arteriell sykdom, noe som indikerer at de i stedet har stabil kardiovaskulær sykdom.

Disse dataene rettferdiggjør en utvidelse av inngangskriteriene for GeCCO-studien til å inkludere pasienter med nylig resept for klopidogrel eller prasugrel, men uten en utløsende ACS-hendelse. Hensikten med denne studien er å sammenligne resultatene av pasienter med kardiovaskulær sykdom som er foreskrevet Plavix eller Effient i en reell befolkning. Hvis, som tilfellet er her, befolkningen som mottar disse legemidlene inkluderer betydelige antall pasienter enten uten nylig sykehusinnleggelse for ACS og/eller med stabil koronarsykdom, kan populasjonen i GeCCO-studien med rette utvides til å inkludere disse nye indikasjonene. Dette vil gi muligheten til å oppfylle sin komparative effektivitetsforskningsintensjon gjennom å undersøke resultatene på disse terapiene ettersom de blir brukt av leger i klinikken.