Genotype-geleide vergelijking van studie naar resultaten van clopidogrel en prasugrel (GeCCO)

Dit is een prospectieve, niet-gerandomiseerde, open-label, non-inferioriteit vergelijkende effectiviteitsuitkomstenstudie waarbij clopidogrel EM's (bevestigd door CYP2C19-genotype) worden vergeleken en die clopidogrel 75 mg/dag kregen, met proefpersonen die prasugrel kregen aan 5 en/of 10 mg/dag . Het plaatjesaggregatieremmer clopidogrel is een vaak voorgeschreven therapie bij patiënten na ACS, beroerte, PCI met of zonder plaatsing van een stent, en bij patiënten met perifere arteriële ziekte. Recent onderzoek suggereert echter dat de in vitro anti-bloedplaatjesrespons op clopidogrel beperkt of verloren kan zijn bij tot 30% van de behandelde personen, en in verband kan worden gebracht met inferieure klinische resultaten.

Het plaatjesaggregatieremmende effect van clopidogrel vereist omzetting van de moederverbinding in een actief thiol. Deze actieve thiolmetaboliet remt door adenosinedifosfaat (ADP) geïnduceerde bloedplaatjesaggregatie door de P2Y12-receptor van bloedplaatjes te blokkeren, wat resulteert in een vermindering van door ADP gemedieerde bloedplaatjesaggregatie. Omzetting van clopidogrel in zijn actieve metaboliet is een relatief inefficiënt proces waarbij 85% van de prodrug wordt omgezet in een inactieve metaboliet door esterasen en de resterende 15% wordt geoxideerd tot de actieve vorm door cytochroom P-450 (CYP)-enzymen .

De variabiliteit van de respons op clopidogrel is geassocieerd met variabiliteit in de genetische expressie en activiteit van het CYP-enzym, voornamelijk CYP2C19, dat in hoofdzaak verantwoordelijk is voor de omzetting van clopidogrel in zijn actieve metaboliet. CYP2C19 is genetisch polymorf, met allelen die zowel een verminderd als een verbeterd geneesmiddelmetabolisme produceren. Deze polymorfismen omvatten de functieverlies-allelen CYP2C19 *2, *3, *4 en *5 en de ultrasnelle metaboliseerder CYP2C19 *17.

Proefpersonen die het wild-type allel voor CYP2C19 dragen (*1/*1 of uitgebreide metaboliseerders, EM) zijn in staat om clopidogrel efficiënt te metaboliseren en hebben de grootste blootstelling aan de actieve metaboliet, evenals de hoogste niveaus van bloedplaatjesremming na blootstelling aan clopidogrel. Intermediaire metaboliseerders (IM), die personen die één allel met verminderde functie dragen (bijv. *1/*2, *1/*3, enz.), hebben een verlaging van hun circulerende actieve geneesmiddelmetabolietniveau met meer dan 30% in vergelijking met EM's, resulterend in een 25% vermindering van remming van bloedplaatjes. Deze resultaten komen overeen met andere onderzoeken die ook aantonen dat personen die drager zijn van het CYP2C19*2-allel minder bloedplaatjesaggregatieremming hebben na toediening van clopidogrel in vergelijking met het *1/*1 wildtype.

Een reeks recente artikelen heeft het effect onderzocht van genetische polymorfismen in CYP2C19 op de anti-bloedplaatjesactiviteit van clopidogrel, evenals de klinische resultaten na PCI. Collett, et al. onderzocht 259 patiënten <45 jaar die na een MI werden behandeld met clopidogrel. Dragers van het CYP2C19*2-allel hadden een verhoogde incidentie van overlijden, MI en urgente coronaire revascularisatie (p=0,0005; HF = 3,69). Simeon, et al. onderzocht 2.208 patiënten die zich presenteerden met acuut MI en behandeld werden met clopidogrel en ontdekte dat individuen die één of meer CYP2C19-verlies-van-functie-allel(len) droegen, meer cardiovasculaire voorvallen hadden dan niet-dragers. Het risico op overlijden, niet-fataal MI of cardiovasculaire beroerte 1 jaar na PCI was 3,58 keer groter bij patiënten met twee functieverlies-allelen in vergelijking met wild-type patiënten. Trenk, et al. geassocieerde verhoogde bloedplaatjesactiviteit en slechte klinische resultaten bij patiënten met het *2-allel bij 797 patiënten die één jaar na PCI werden gevolgd.

Prasugrel is een thiënopyridine van de derde generatie en lijkt een verhoogde antibloedplaatjeswerkzaamheid te hebben in vergelijking met clopidogrel. Net als clopidogrel is prasugrel een prodrug die metabolische activering vereist. Esterasen waarvan bekend is dat ze clopidogrel inactiveren, werken echter in op prasugrel om het voor te bereiden op activering door een enkele CYP-afhankelijke oxidatiestap. Deze directere route resulteert in een efficiëntere activeringsroute van prasugrel.

De werkzaamheid van prasugrel en clopidogrel zijn rechtstreeks vergeleken in de TRITON-TIMI 38-studie. Aan deze studie namen 13.608 ACS-patiënten deel die gepland waren voor PCI en werd prasugrel (oplaaddosis van 60 mg en vervolgens dagelijkse onderhoudsdosis van 10 mg) vergeleken met clopidogrel (300 mg/75 mg), beide in combinatie met aspirine. De resultaten gaven aan dat prasugrel het gecombineerde aantal sterftegevallen door cardiovasculaire oorzaken, niet-fataal myocardinfarct of niet-fatale beroerte (12,1% voor clopidogrel vs. 9,9% voor prasugrel) verlaagde 15 maanden na ACS. Deze gunstige effecten op cardiovasculaire voorvallen werden gecompenseerd door een verhoogd aantal ernstige bloedingen (1,4% vs. 0,9% in de clopidogrelgroep) en fatale bloedingen (0,4% vs. 0,1%). De totale mortaliteit verschilde niet tussen de twee behandelingsgroepen.

Een genetische substudie die later werd gepubliceerd door Mega, et al. onderzocht het verband tussen CYP2C19-genotypes en cardiovasculaire uitkomst bij een subgroep van 1.477 met clopidogrel behandelde proefpersonen die deelnamen aan de TRITON-TIMI 38-studie. Deze studie toonde aan dat dragers van één of meer CYP2C19-allelen met verminderde functie een toename van 53% hadden in het samengestelde primaire eindpunt voor werkzaamheid in vergelijking met niet-dragers (12,1% versus 8,0%, p=0,01) gedurende 15 maanden follow-up. Daarentegen waren de uitkomsten bij een subgroep van met prasugrel behandelde patiënten vergelijkbaar voor alle CYP2C19-genotypes. Helaas verschilde de in-trial respons op clopidogrel onder de deelnemers aan de genetische substudie van die van het totale clopidogrel-onderzoekscohort, waardoor directe vergelijkingen van clopidogrel met prasugrel als functie van het CYP2C19-genotype niet mogelijk waren.

Op 12 maart 2010 heeft de FDA een waarschuwing in dozen toegevoegd aan de voorschrijfinformatie van Plavix. De omkaderde waarschuwing betreft patiënten die het geneesmiddel niet effectief metaboliseren (d.w.z. "slechte metaboliseerders") en krijgen daarom mogelijk niet alle voordelen van het geneesmiddel. Deze wijziging van het etiket bevestigt de impact van het CYP2C19-genotype op de farmacokinetiek van de actieve metaboliet van clopidogrel en, belangrijker nog, bevestigde het effect van een verminderde plaatjesaggregatieremmende respons met een hoger aantal cardiovasculaire voorvallen in IM- en PM-populaties. Het aantal voorvallen voor snelle metaboliseerders van clopidogrel alleen is nooit rechtstreeks vergeleken met prasugrel.

Na bestudering van gegevens uit Medco's geïntegreerde claimdatabase, verschilt de "real-world" voorschrijfpraktijk van artsen voor Plavix en Efient aanzienlijk van de enge indicatie van ACS die is bestudeerd in de TRITON-TIMI 38-studie, en van de huidige door Efient goedgekeurde etikettering. Slechts 27% van de patiënten die voor het eerst met Plavix worden behandeld, heeft binnen 6 maanden na het nieuwe voorschrift een ACS-voorval doorgemaakt. Evenzo heeft slechts 13% van de nieuwe Efient-gebruikers bewijs van een ACS-gebeurtenis binnen 6 maanden na een nieuw voorschrift voor dat middel. Over het algemeen heeft ongeveer de helft van alle nieuwe Plavix-gebruikers en meer dan 80% van de nieuwe Efient-gebruikers geen bewijs van enige ziekenhuisopname voor ACS, beroerte, percutane coronaire interventie of perifere arteriële ziekte, wat aangeeft dat ze in plaats daarvan een stabiele cardiovasculaire aandoening hebben.

Deze gegevens rechtvaardigen de uitbreiding van de toelatingscriteria voor de GeCCO-studie tot patiënten met een recent voorschrift voor clopidogrel of prasugrel maar zonder een versnellend ACS-voorval. Het doel van deze studie is om de resultaten te vergelijken van patiënten met hart- en vaatziekten die Plavix of Efient kregen voorgeschreven in een echte populatie. Als, zoals hier het geval is, de populatie die deze geneesmiddelen krijgt een aanzienlijk aantal patiënten omvat die ofwel niet recent in het ziekenhuis zijn opgenomen voor ACS en/of met een stabiele coronaire aandoening, dan kan de populatie van de GeCCO-studie terecht worden uitgebreid met deze nieuwe indicaties. Dit zal de mogelijkheid bieden om de onderzoeksintentie van vergelijkende effectiviteit te vervullen door onderzoek van de resultaten van deze therapieën zoals ze worden gebruikt door artsen in de kliniek.