Forebygging av alvorlig hypoglykemi med hyposikker hypoglykemialarm

Nær-normalisering av glykemisk kontroll har blitt et etablert behandlingsmål ved diabetes for å redusere risikoen for senkomplikasjoner som nefropati, nevropati, retinopati og hjerte- og karsykdommer (1). Hyppigheten av insulinindusert hypoglykemi øker imidlertid flere ganger ved intensivert insulinbehandling (2;3) og hypoglykemi er den vanligste akutte komplikasjonen ved insulinbehandlet diabetes. Frykten for hypoglykemi fraråder diabetikere fra forsøket på å opprettholde tett glykemisk kontroll, noe som igjen fører til økt diabetesrelatert sykelighet og dødelighet (4;5). Symptomer på hypoglykemi kan klassifiseres som autonome (advarsels)symptomer forårsaket av frigjøring av katekolaminer og nevroglykopeniske symptomer forårsaket av mangel på glukosetilførsel til hjernen. Symptomer på hypoglykemi kan bli kompromittert om natten (nattlig asymptomatisk hypoglykemi) på grunn av nedsatt glukosemotregulerende respons av adrenalin og glukagon. Omtrent 25 % av pasientene med type 1-diabetes lider av uoppmerksomhet i ulike grader som øker med lang diabetesvarighet og stram glykemisk kontroll (4;6;7).

Flere studier har evaluert potensiell bruk av kontinuerlig glukoseovervåkingssystem (CGMS) som hypoglykemialarmer, men har så langt ikke klart å vise reduksjon i frekvensen av alvorlig hypoglykemi (8;9). Selv om teknologien kontinuerlig forbedres er den fortsatt forbundet med en rekke problemer (10). Teknikken er ganske upresis, spesielt i det nedre spekteret av glukosemålinger, og bare ca. 33 % av hypoglykemiske hendelser ble oppdaget i en større klinisk studie (11). Nøyaktigheten av avlesningen reduseres når det skjer raske endringer i blodsukkeret (12). Det er en betydelig og variabel forsinkelse fra endringen i blodsukkeret til endringen i det interstitielle kammeret fra 4 - 10 minutter (13), og katetrene er ganske kostbare og må skiftes hver 72. time.

EEG-signalet reflekterer hjernens funksjonstilstand og metabolisme. Hjernen er nesten totalt avhengig av en kontinuerlig tilførsel av glukose, og når glukosenivået er lavere enn hjernens metabolske behov, blir funksjonen dårligere. Nevroglykopenisk hypoglykemi hos insulinbehandlede diabetespasienter er assosiert med karakteristiske endringer i EEG med reduksjon i alfa-aktivitet og økning i delta- og theta-aktivitet (14-17). Disse endringene sees tydelig ved blodsukker ~2,0mmol/l (14;15) før utviklingen av alvorlig kognitiv dysfunksjon (18). Vi har nylig vist at hypoglykemi-assosierte EEG-endringer kan registreres fra subkutant plasserte elektroder ved bruk av en automatisert matematisk algoritme basert på ikke-lineær spektralanalyse, og at EEG-endringer over en forhåndsdefinert terskel kan påvises mer enn 10 minutter før utvikling av alvorlige hypoglykemi hos flertallet av pasientene (19). Vi fant en svært lav forekomst av falske alarmer og ingen bivirkninger knyttet til implantasjon av elektrodene. Vi har senere utført en rekke studier med sanntidsalarm type 1 diabetespasienter eksponert for insulinindusert hypoglykemi. I disse studiene ble pasientene instruert om å innta karbohydrater når han/hun hørte alarmlyden. I tre av fire tilfeller var pasientene i stand til å gjøre det, mens en fjerde pasient ikke spontant inntok måltidet selv om han var ved full bevissthet og ikke var klinisk påvirket av hypoglykemien. Disse funnene gir løfter om at en alarm, gitt på tidspunktet for EEG-endringer, kan hjelpe pasientene til å unngå alvorlig hypoglykemi ved inntak av karbohydrater.

For klinisk anvendelighet bør enheten være i stand til å skille hypoglykemi-induserte EEG-endringer fra støy, artefakter og fysiologiske variasjoner i EEG, inkludert lavfrekvente bølger sett under søvn, med høy sensitivitet og spesifisitet ved bruk av en matematisk algoritme som klassifiserer EEG i ekte -tid. Det bør være et "tidsvindu" mellom hypoglykemi-induserte EEG-forandringer og alvorlig kognitiv svikt. Enheten skal være fullt kompatibel med normale hverdagsaktiviteter. Derfor bør enheten være liten, fullstendig biokompatibel og implanterbar, og overvåkings- og prosesseringsenheten bør være liten og ha tilstrekkelig batterikraft.

Dette er den første studien i større skala som tester den kliniske anvendeligheten av en hypoglykemialarm basert på sanntidsanalyse av EEG-signaler.