Forebyggelse af svær hypoglykæmi med hyposikker hypoglykæmialarm

Nær-normaliseringen af ​​glykæmisk kontrol er blevet et etableret behandlingsmål ved diabetes for at reducere risikoen for senkomplikationer som nefropati, neuropati, retinopati og hjerte-kar-sygdomme (1). Hyppigheden af ​​insulininduceret hypoglykæmi stiger dog flere gange under intensiveret insulinbehandling (2;3), og hypoglykæmi er den mest almindelige akutte komplikation ved insulinbehandlet diabetes. Frygten for hypoglykæmi afskrækker diabetikere fra forsøget på at opretholde stram glykæmisk kontrol, hvilket igen fører til øget diabetesrelateret morbiditet og dødelighed (4;5). Symptomer på hypoglykæmi kan klassificeres som autonome (advarsels-)symptomer forårsaget af frigivelse af katekolaminer og neuroglycopeniske symptomer forårsaget af manglende glukoseforsyning til hjernen. Symptomer på hypoglykæmi kan være kompromitteret om natten (natlig asymptomatisk hypoglykæmi) på grund af nedsat glucose-modregulerende respons fra adrenalin og glukagon. Omkring 25 % af patienter med type 1-diabetes lider af ubevidsthed i forskellige grader, som stiger med lang diabetesvarighed og stram glykæmisk kontrol (4;6;7).

Adskillige undersøgelser har evalueret den potentielle brug af kontinuert glukosemonitoreringssystem (CGMS) som hypoglykæmialarmer, men har indtil videre ikke vist reduktion i hyppigheden af ​​alvorlig hypoglykæmi (8;9). Selvom teknologien løbende forbedres, er den stadig forbundet med en række problemer (10). Teknikken er ret upræcis, især i det lavere område af glukosemålinger, og kun omkring 33 % af hypoglykæmiske hændelser blev påvist i et større klinisk forsøg (11). Nøjagtigheden af ​​aflæsningen reduceres, når der sker hurtige ændringer i blodsukkeret (12). Der er en signifikant og variabel forsinkelse fra ændringen i blodsukker til ændringen i det interstitielle rum, der spænder fra 4 - 10 minutter (13), og katetrene er ret dyre og skal udskiftes hver 72. time.

EEG-signalet afspejler hjernens funktionelle tilstand og metabolisme. Hjernen er næsten fuldstændig afhængig af en kontinuerlig tilførsel af glukose, og når glukoseniveauet er lavere end hjernens metaboliske behov, forringes dens funktion. Neuroglykopenisk hypoglykæmi hos insulinbehandlede diabetespatienter er forbundet med karakteristiske ændringer i EEG med et fald i alfa-aktivitet og en stigning i delta- og theta-aktivitet (14-17). Disse ændringer ses tydeligt ved blodsukker ~2,0 mmol/l (14;15) forud for udviklingen af ​​alvorlig kognitiv dysfunktion (18). Vi har for nylig påvist, at hypoglykæmi-associerede EEG-ændringer kan registreres fra subkutant placerede elektroder ved hjælp af en automatiseret matematisk algoritme baseret på ikke-lineær spektralanalyse, og at EEG-ændringer over en foruddefineret tærskel kan påvises mere end 10 minutter før udvikling af alvorlige hypoglykæmi hos størstedelen af ​​patienterne (19). Vi fandt en meget lav andel af falske alarmer og ingen bivirkninger relateret til implantation af elektroderne. Vi har efterfølgende udført en række studier med realtidsalarmer type 1-diabetespatienter udsat for insulininduceret hypoglykæmi. I disse undersøgelser blev patienterne instrueret i at indtage kulhydrater, når han/hun hørte alarmlyden. I tre ud af fire tilfælde var patienterne i stand til det, mens en fjerde patient ikke spontant indtog måltidet, selvom han var ved fuld bevidsthed og ikke var klinisk påvirket af hypoglykæmien. Disse resultater giver løfter om, at en alarm, givet på tidspunktet for EEG-ændringer, kan hjælpe patienterne med at undgå alvorlig hypoglykæmi ved indtagelse af kulhydrat.

Af hensyn til klinisk anvendelighed bør enheden være i stand til at skelne hypoglykæmi-inducerede EEG-ændringer fra støj, artefakter og fysiologiske variationer i EEG, herunder de lavfrekvente bølger set under søvn, med høj sensitivitet og specificitet ved hjælp af en matematisk algoritme, der klassificerer EEG'et i virkeligheden -tid. Der bør være et "tidsvindue" mellem hypoglykæmi-inducerede EEG-ændringer og alvorlig kognitiv svækkelse. Enheden skal være fuldt ud kompatibel med normale hverdagsaktiviteter. Enheden skal således være lille, fuldt biokompatibel og implanterbar, og overvågnings- og behandlingsenheden skal være lille og have tilstrækkelig batteristrøm.

Dette er det første større forsøg, der tester den kliniske anvendelighed af en hypoglykæmi-alarm baseret på realtidsanalyse af EEG-signaler.