Förebyggande av svår hypoglykemi med hyposäker hypoglykemilarm

Nästan normalisering av glykemisk kontroll har blivit ett etablerat behandlingsmål vid diabetes för att minska risken för sena komplikationer som nefropati, neuropati, retinopati och hjärt-kärlsjukdom (1). Frekvensen av insulininducerad hypoglykemi ökar dock flera gånger vid intensifierad insulinbehandling (2;3) och hypoglykemi är den vanligaste akuta komplikationen vid insulinbehandlad diabetes. Rädslan för hypoglykemi avskräcker diabetiker från försöken att upprätthålla en strikt glykemisk kontroll, vilket i sin tur leder till ökad diabetesrelaterad sjuklighet och mortalitet (4;5). Symtom på hypoglykemi kan klassificeras som autonoma (varnings)symtom orsakade av frisättning av katekolaminer och neuroglykopeniska symtom orsakade av bristande glukostillförsel till hjärnan. Symtom på hypoglykemi kan försämras nattetid (nattlig asymtomatisk hypoglykemi) på grund av nedsatt glukosmotreglerande respons av adrenalin och glukagon. Cirka 25 % av patienterna med typ 1-diabetes lider av omedvetenhet i olika grader som ökar med lång diabetesvaraktighet och strikt glykemisk kontroll (4;6;7).

Flera studier har utvärderat den potentiella användningen av kontinuerligt glukosövervakningssystem (CGMS) som hypoglykemilarm, men hittills har man inte kunnat visa minskning av frekvensen av svår hypoglykemi (8;9). Även om tekniken kontinuerligt förbättras är den fortfarande förknippad med ett antal problem (10). Tekniken är ganska oprecis, särskilt i det lägre intervallet av glukosmätningar, och endast cirka 33 % av hypoglykemiska händelser upptäcktes i en större klinisk prövning (11). Noggrannheten i avläsningen minskar när snabba förändringar i blodsockret inträffar (12). Det finns en signifikant och varierande fördröjning från förändringen i blodsocker till förändringen i det interstitiella utrymmet som sträcker sig från 4 - 10 minuter (13) och katetrarna är ganska dyra och måste bytas ut var 72:e timme.

EEG-signalen återspeglar hjärnans funktionella tillstånd och metabolism. Hjärnan är nästan helt beroende av en kontinuerlig tillförsel av glukos, och när glukosnivån är lägre än hjärnans metaboliska behov försämras dess funktion. Neuroglykopenisk hypoglykemi hos insulinbehandlade diabetespatienter är associerad med karakteristiska förändringar i EEG med en minskning av alfaaktivitet och en ökning av delta- och thetaaktivitet (14-17). Dessa förändringar ses tydligt vid blodsocker ~2,0mmol/l (14;15) före utvecklingen av allvarlig kognitiv dysfunktion (18). Vi har nyligen visat att hypoglykemi-associerade EEG-förändringar kan registreras från subkutant placerade elektroder med hjälp av en automatiserad matematisk algoritm baserad på icke-linjär spektralanalys och att EEG-förändringar över ett fördefinierat tröskelvärde kan påvisas mer än 10 minuter före utveckling av allvarliga hypoglykemi hos majoriteten av patienterna (19). Vi hittade en mycket låg frekvens av falsklarm och inga biverkningar relaterade till implantation av elektroderna. Vi har därefter utfört ett antal studier med realtidslarm typ 1-diabetespatienter som exponerats för insulininducerad hypoglykemi. I dessa studier instruerades patienterna att inta kolhydrater när han/hon hörde larmet. I tre av fyra fall kunde patienterna göra det, medan en fjärde patient inte spontant intog måltiden även om han var vid fullt medvetande och inte kliniskt påverkad av hypoglykemin. Dessa fynd ger löften om att ett larm, som ges vid tidpunkten för EEG-förändringar, kan hjälpa patienterna att undvika allvarlig hypoglykemi genom intag av kolhydrater.

För klinisk tillämplighet bör enheten kunna särskilja hypoglykemi-inducerade EEG-förändringar från brus, artefakter och fysiologiska variationer i EEG inklusive lågfrekventa vågor som ses under sömn, med hög känslighet och specificitet med hjälp av en matematisk algoritm som klassificerar EEG i verkligheten -tid. Det bör finnas ett "tidsfönster" mellan hypoglykemi-inducerade EEG-förändringar och allvarlig kognitiv funktionsnedsättning. Enheten ska vara helt kompatibel med normala vardagsaktiviteter. Således bör anordningen vara liten, helt biokompatibel och implanterbar, och övervaknings- och bearbetningsenheten bör vara liten och ha tillräcklig batterikraft.

Detta är den första större studien som testar den kliniska användbarheten av ett hypoglykemi-larm baserat på realtidsanalys av EEG-signaler.