Preventie van ernstige hypoglykemie met een hypoveilig hypoglykemie-alarmapparaat

De bijna-normalisatie van de glykemische controle is een vaststaand behandeldoel geworden bij diabetes om het risico op late complicaties zoals nefropathie, neuropathie, retinopathie en hart- en vaatziekten te verminderen (1). De frequentie van door insuline geïnduceerde hypoglykemie neemt echter met een factor 5 toe tijdens geïntensiveerde insulinetherapie (2;3) en hypoglykemie is de meest voorkomende acute complicatie bij met insuline behandelde diabetes. De angst voor hypoglykemie ontmoedigt diabetespatiënten om te proberen hun glykemie strak onder controle te houden, wat op zijn beurt leidt tot verhoogde diabetesgerelateerde morbiditeit en mortaliteit (4;5). Symptomen van hypoglykemie kunnen worden geclassificeerd als autonome (waarschuwings)symptomen die worden veroorzaakt door het vrijkomen van catecholamines en neuroglycopenische symptomen die worden veroorzaakt door het ontbreken van glucosetoevoer naar de hersenen. Symptomen van hypoglykemie kunnen 's nachts verergeren (nachtelijke asymptomatische hypoglykemie) als gevolg van een verstoorde glucosetegenregulerende respons door adrenaline en glucagon. Ongeveer 25% van de patiënten met type 1-diabetes lijdt aan onwetendheid in verschillende mate, die toeneemt naarmate de diabetes langer duurt en de glykemische controle nauwgezet is (4;6;7).

Verschillende onderzoeken hebben het mogelijke gebruik van een continu glucosemonitoringsysteem (CGMS) als alarm voor hypoglykemie geëvalueerd, maar hebben tot nu toe geen vermindering van de frequentie van ernstige hypoglykemie aangetoond (8;9). Hoewel de technologie voortdurend wordt verbeterd, gaat ze nog steeds gepaard met een aantal problemen (10). De techniek is nogal onnauwkeurig, vooral in het lagere bereik van glucosemetingen, en slechts ongeveer 33% van de hypoglykemische gebeurtenissen werd gedetecteerd in een grotere klinische studie (11). De nauwkeurigheid van de meting wordt verminderd wanneer er snelle veranderingen in de bloedglucose optreden (12). Er is een significante en variabele vertraging van de verandering in bloedglucose tot de verandering in het interstitiële compartiment, variërend van 4 - 10 minuten (13) en de katheters zijn vrij duur en moeten elke 72 uur worden vervangen.

Het EEG-signaal weerspiegelt de functionele toestand en het metabolisme van de hersenen. De hersenen zijn bijna volledig afhankelijk van een continue toevoer van glucose, en wanneer het glucosegehalte lager is dan de metabole behoeften van de hersenen, verslechtert de functie. Neuroglycopenische hypoglykemie bij met insuline behandelde diabetespatiënten gaat gepaard met kenmerkende veranderingen in het EEG met een afname van de alfa-activiteit en een toename van de delta- en theta-activiteit (14-17). Deze veranderingen zijn duidelijk te zien bij bloedglucose ~2,0 mmol/l (14;15) voorafgaand aan de ontwikkeling van ernstige cognitieve disfunctie (18). We hebben onlangs aangetoond dat hypoglykemie-geassocieerde EEG-veranderingen kunnen worden geregistreerd vanaf subcutaan geplaatste elektroden met behulp van een geautomatiseerd wiskundig algoritme op basis van niet-lineaire spectrale analyse en dat EEG-veranderingen boven een vooraf gedefinieerde drempel kunnen worden aangetoond meer dan 10 minuten vóór de ontwikkeling van ernstige hypoglykemie bij de meerderheid van de patiënten (19). We vonden een zeer laag aantal valse alarmen en geen bijwerkingen gerelateerd aan implantatie van de elektroden. We hebben vervolgens een aantal studies uitgevoerd met real-time alarmen bij type 1-diabetespatiënten die werden blootgesteld aan door insuline geïnduceerde hypoglykemie. In deze studies werden de patiënten geïnstrueerd om koolhydraten in te nemen wanneer ze het alarmsignaal hoorden. In drie van de vier gevallen waren de patiënten hiertoe in staat, terwijl een vierde patiënt de maaltijd niet spontaan tot zich nam, hoewel hij volledig bij bewustzijn was en niet klinisch last had van de hypoglykemie. Deze bevindingen houden beloften in dat een alarm, gegeven op het moment van EEG-veranderingen, de patiënten kan helpen ernstige hypoglykemie door inname van koolhydraten te voorkomen.

Voor klinische toepasbaarheid moet het apparaat in staat zijn om hypoglykemie-geïnduceerde EEG-veranderingen te onderscheiden van ruis, artefacten en fysiologische variaties in het EEG, inclusief de laagfrequente golven die tijdens de slaap worden waargenomen, met hoge gevoeligheid en specificiteit met behulp van een wiskundig algoritme dat het EEG in werkelijkheid classificeert -tijd. Er moet een "tijdvenster" zijn tussen hypoglykemie-geïnduceerde EEG-veranderingen en ernstige cognitieve stoornissen. Het apparaat moet volledig compatibel zijn met normale dagelijkse activiteiten. Het apparaat moet dus klein, volledig biocompatibel en implanteerbaar zijn, en de bewakings- en verwerkingseenheid moet klein zijn en voldoende batterijvermogen hebben.

Dit is de eerste proef op grotere schaal die de klinische toepasbaarheid test van een hypoglykemie-alarm gebaseerd op real-time analyse van EEG-signalen.