Prevenzione dell'ipoglicemia grave con dispositivo di allarme per ipoglicemia Hypo-Safe

La quasi normalizzazione del controllo glicemico è diventato un obiettivo terapeutico stabilito nel diabete al fine di ridurre il rischio di complicanze tardive come nefropatia, neuropatia, retinopatia e malattie cardiovascolari (1). Tuttavia, la frequenza dell'ipoglicemia indotta da insulina aumenta di diverse volte durante la terapia insulinica intensificata (2;3) e l'ipoglicemia è la complicanza acuta più comune nel diabete insulino-trattato. La paura dell'ipoglicemia scoraggia i soggetti diabetici dal tentativo di mantenere uno stretto controllo glicemico, che a sua volta porta ad un aumento della morbilità e della mortalità correlate al diabete (4;5). I sintomi dell'ipoglicemia possono essere classificati come sintomi autonomici (di avvertimento) causati dal rilascio di catecolamine e sintomi neuroglicopenici causati dalla mancanza di apporto di glucosio al cervello. I sintomi dell'ipoglicemia possono essere compromessi durante la notte (ipoglicemia asintomatica notturna) a causa di una ridotta risposta controregolatrice del glucosio da parte di adrenalina e glucagone. Circa il 25% dei pazienti con diabete di tipo 1 soffre di inconsapevolezza in vari gradi che aumentano con la lunga durata del diabete e lo stretto controllo glicemico (4;6;7).

Diversi studi hanno valutato il potenziale utilizzo del sistema di monitoraggio continuo del glucosio (CGMS) come allarme per l'ipoglicemia, ma finora non sono riusciti a mostrare una riduzione della frequenza di ipoglicemia grave (8;9). Sebbene la tecnologia venga continuamente migliorata, è ancora associata a una serie di problemi (10). La tecnica è piuttosto imprecisa, in particolare nell'intervallo inferiore delle misurazioni del glucosio, e solo il 33% circa degli eventi ipoglicemici è stato rilevato in uno studio clinico più ampio (11). L'accuratezza della lettura si riduce quando si verificano rapidi cambiamenti nella glicemia (12). C'è un ritardo significativo e variabile dalla variazione della glicemia alla variazione del compartimento interstiziale che va dai 4 ai 10 minuti (13) ei cateteri sono piuttosto costosi e devono essere sostituiti ogni 72 ore.

Il segnale EEG riflette lo stato funzionale e il metabolismo del cervello. Il cervello dipende quasi totalmente da un apporto continuo di glucosio e quando il livello di glucosio è inferiore alle esigenze metaboliche del cervello, la sua funzione si deteriora. L'ipoglicemia neuroglicopenica nei pazienti diabetici trattati con insulina è associata a cambiamenti caratteristici dell'EEG con una diminuzione dell'attività alfa e un aumento dell'attività delta e theta (14-17). Questi cambiamenti sono chiaramente visibili a livelli di glucosio nel sangue ~2,0mmol/l (14;15) che precedono lo sviluppo di una grave disfunzione cognitiva (18). Abbiamo recentemente dimostrato che i cambiamenti EEG associati all'ipoglicemia possono essere registrati da elettrodi posizionati per via sottocutanea utilizzando un algoritmo matematico automatizzato basato sull'analisi spettrale non lineare e che i cambiamenti EEG al di sopra di una soglia predefinita possono essere dimostrati più di 10 minuti prima dello sviluppo di grave ipoglicemia nella maggior parte dei pazienti (19). Abbiamo riscontrato un tasso molto basso di falsi allarmi e nessuna reazione avversa correlata all'impianto degli elettrodi. Successivamente abbiamo eseguito una serie di studi con allarmi in tempo reale su pazienti affetti da diabete di tipo 1 esposti a ipoglicemia indotta da insulina. In questi studi i pazienti venivano istruiti a ingerire carboidrati quando sentivano il suono dell'allarme. In tre casi su quattro i pazienti sono stati in grado di farlo, mentre un quarto paziente non ha ingerito spontaneamente il pasto pur essendo pienamente cosciente e clinicamente non affetto dall'ipoglicemia. Questi risultati promettono che un allarme, dato al momento dei cambiamenti EEG, può aiutare i pazienti a evitare gravi ipoglicemie dovute all'ingestione di carboidrati.

Per l'applicabilità clinica, il dispositivo dovrebbe essere in grado di distinguere i cambiamenti EEG indotti dall'ipoglicemia da rumore, artefatti e variazioni fisiologiche nell'EEG comprese le onde a bassa frequenza osservate durante il sonno, con elevata sensibilità e specificità utilizzando un algoritmo matematico che classifica l'EEG in condizioni reali -volta. Dovrebbe esserci una "finestra temporale" tra i cambiamenti EEG indotti dall'ipoglicemia e il grave deterioramento cognitivo. Il dispositivo dovrebbe essere completamente compatibile con le normali attività quotidiane. Pertanto, il dispositivo dovrebbe essere piccolo, completamente biocompatibile e impiantabile, e l'unità di monitoraggio ed elaborazione dovrebbe essere piccola e avere una carica della batteria sufficiente.

Questo è il primo studio su larga scala che testa l'applicabilità clinica di un allarme di ipoglicemia basato sull'analisi in tempo reale dei segnali EEG.