Fetoskopisk Meningomyelocele Reparasjonsstudie (fMMC)

Spina bifida kan være en ødeleggende nevrologisk medfødt anomali. Det skyldes ufullstendig lukking av nevralrøret mellom 22 og 28 embryologiske dager. Forekomsten er omtrent 1-2 per 1000 fødsler. Det regnes som den vanligste medfødte anomalien i sentralnervesystemet som er forenlig med livet.

1. Den hyppigste formen er myelomeningocele (MMC), karakterisert ved ekstrudering av ryggmargen til en sekk fylt med cerebrospinalvæske (CSF), og er assosiert med lammelser i underekstremiteter og dysfunksjon av tarm og blære.
2. De fleste MMC-er kan diagnostiseres mellom 14 og 20 uker av svangerskapet. MMC er assosiert med Chiari II-misdannelse, som inkluderer en konstellasjon av anomalier som bakhjerneprolaps, abnormiteter i hjernestammen, lavtliggende venøse bihuler og en liten bakre fossa. Chiari II-misdannelsen kan ha skadelige effekter på motoriske, kraniale nerver og kognitive funksjoner. Postnatalt utvikler de fleste MMC-pasienter hydrocephalus og krever en ventrikuloperitoneal shunt. Shunter krever livslang overvåking og har høy feilrate på grunn av infeksjon, obstruksjon og brudd.

Eksperimentelle studier med dyremodeller har vist at prenatal dekning av en ryggmargsbrokk-lignende lesjon kan bevare nevrologisk funksjon og redusere eller reversere bakhjerneprolaps. Disse studiene antyder en "to-treffs"-hypotese der det ultimate nevrologiske underskuddet skyldes en kombinasjon av svikt i normal nevralrørslukking (første treff) med sekundær ryggmargsskade som følge av langvarig eksponering av sensitive nevrale elementer for fostervannet (andre treffmekanisme).

Basert på denne hypotesen ble åpen føtal kirurgisk reparasjon av MMC foreslått, og den nylige publiseringen av den NICHD-sponsede randomiserte kontrollerte studien viste klar neonatal fordel av åpen in-utero føtal kirurgisk reparasjon av MMC. Studien viste en reduksjon i forekomsten av hydrocephalus og i radiografisk alvorlighetsgrad av bakhjerneprolaps (relativ risiko: 0,67; 95 % konfidensintervall: 0,56-0,81).

Åpen in-utero føtal kirurgi er ikke uten risiko, og NICHD-studien (MOMS Trial) viste en økning i morbiditet/risiko sammenlignet med den postnatalt behandlede gruppen, inkludert høyere risiko for chorioamniotisk separasjon (26 % vs. 0 %, henholdsvis), maternal lungeødem (6 % vs. 0 %), oligohydramnios (21 % vs. 0 %), placentaavbrudd (6 % vs. 0 %), spontan membranruptur (46 %; RR: 6,15; 95 % KI : 2,75–13,78), spontan fødsel (38 %; RR: 2,80, 95 % KI: 1,51-5,18), mors blodtransfusjon (9 %; RR: 7,18; 95 % CI: 0,90-57,01), og prematur fødsel før 34 uker (46 %; RR: 9,2; 95 %CI: 3,81-22,19). Årsaken til den økte forekomsten av disse komplikasjonene er relatert til arten av den åpne fosterprosedyren, som involverer en mangefasettert invasiv tilnærming inkludert maternal laparotomi, stor hysterotomi med livmorkantstifting og åpen fosterreparasjon av ryggmargsbrokkdefekten som kan involvere manipulasjon og eksponering av fosteret i en betydelig tidsperiode.

Foster endoskopisk kirurgi har utviklet seg raskt de siste tiårene, og etterforskerne er nå i stand til å utføre en rekke intrikate prosedyrer inne i livmoren med spesialdesignede instrumenter. Disse prosedyrene inkluderer laserterapi for tvilling-tvilling-transfusjonssyndrom, føtal cystoskopi og fulgurasjon av bakre urinrørsklaffer, frigjøring av fostervannsbånd og plassering av forskjellige shunter og ballonger inne i fosterets strukturer og hulrom (peritoneal, pleura, hjerte og luftrør).

Føtoskopi tilbyr et mindre invasivt terapeutisk alternativ som kan redusere en rekke sykeligheter (både mors og foster) relatert til åpne fosterprosedyrer.

Noen få dyrestudier og noen klinisk erfaring med føtoskopisk reparasjon av MMC har blitt rapportert som viser muligheten for å dekke defekten med et plaster og tetningsmiddel, eller til og med å utføre en fullstendig reparasjon. Disse reparasjonene har blitt utført ved å bruke minst to (og noen ganger flere) inngangsporter gjennom livmorveggen. Kohl et al. i Tyskland, har demonstrert muligheten for å utføre en fullstendig perkutan føtoskopisk reparasjon av MMC ved å bruke karbondioksid for å utvide livmoren og gi et tørt arbeidsområde for kirurgen å utføre reparasjonen.

Disse etterforskerne beskrev en to-lags dekketeknikk ved bruk av et absorberbart plaster (Durasis, Cook, Tyskland) og suturer. Men mens de viste at prosedyren er gjennomførbar, var deres perkutane teknikk med fullstendig to-lags kirurgisk lukking av defekten ved bruk av suturer assosiert med forlenget operasjonstid og betydelige morbiditeter og obstetriske sykdommer.

Føtoskopi i en CO2-gassfylt livmor er nylig rapportert av grupper i Bonn, Tyskland (Kohl et al) og Sao Paulo, Brasil (Pedreira et al). Den føtoskopiske teknikken etterforskerne bruker er utviklet og testet i en føtal sauemodell av MMC av etterforskergruppen og andre (Peiro et al.).

Denne fetoskopiteknikken har utviklet seg over tid til en 2-ports teknikk utviklet av teamet vårt i Houston, Texas, og dens gjennomførbarhet og anvendelighet på livmor og foster har blitt demonstrert og publisert (Belfort et al, 2017) og viser en forbedret grad av fleksibilitet med tanke på tilgang til fosteret uavhengig av placentaplassering. Teknikken er utformet for å redusere morsrisikoen ved åpen livmorfosterkirurgi, samtidig som den opprettholder et tilsvarende nivå av fosternytte som sett i MOMS-studien.

Undersøkerens teknikk bruker en åpen abdomen/eksteriørisert (men lukket) livmormetodikk som tillater minimalt invasiv flerlags lukking av fosterets nevralrør ved bruk av den samme lukkede hudreparasjonen som for tiden er ansatt ved Baylor College of Medicine/Texas Children's Fetal Center ved bruk av den åpne livmor tilnærming. Teknikken benytter en ny tilnærming til lavtrykksuterusutvidelse ved bruk av den samme karbondioksidgassen 8-12 mmHg som andre forsøk på føtoskopisk reparasjon har brukt, men med mye lavere gassstrømningshastighet og -trykk. I tillegg tillater vår teknikk (sammenlignet med den perkutane metoden) forbedret tilgang til fosteret i fremre placentasjon, evne til å manipulere og opprettholde fosteret i den nødvendige posisjonen, og optimal portplassering som følge av den eksteriøriserte mors livmor.

I tillegg, på grunn av den eksteriøriserte livmoren og den optimale plasseringen dette tillater, trenger vi bare to tilgangsporter, og disse kan sutureres inn i livmoren, noe som tillater en lukket forsegling og minimerer gasslekkasje. Bruken av fuktet, oppvarmet CO2, som vi var pioner innen fosterkirurgi, reduserer membranforstyrrelser og kan forlenge svangerskapet uten at membranene sprekker. Endelig tillater nyere fremskritt innen kirurgiske miniatyrinstrumenter (Storz 1,5 - 3 mm kirurgiske sett) enestående fleksibilitet som gjør det mulig å utføre en full kirurgisk reparasjon via en fetoskopisk tilnærming.

Som forberedelse til forsøket på mennesker var vi i stand til å utføre, i en sauemodell, fosterrørslukking med dobbel tilgang ved å bruke en 12 F-kanyle, en andre 9F-kanyle, et dekselplaster og en medisinsk tetningsmasse med lignende resultater som det som ble sett med åpen fosterkirurgisk reparasjon i samme sauemodell.26

Vi har nå fullført nesten 50 saker ved å bruke vår 2-ports eksteriøriserte teknikk med resultater som gjenspeiler vår opprinnelige hypotese (Belfort et al, 2017). Som med enhver teknikk har det vært fremskritt innen instrumentering og teknikk, og studien pågår for å undersøke flerlags lukketeknikken.

I denne protokollen vil reparasjonen av den åpne nevralrørsdefekten følge de samme prinsippene som vi bruker i åpne reparasjoner som for tiden utføres ved denne institusjonen. Dette innebærer frigjøring av placode, disseksjon av den omkringliggende huden og forsøk på primær lukking av defekten ved bruk av et Durepair-plaster, en muskel- eller duro-fascial klaff og tilgjengelig hud. I de tilfellene hvor vi er i stand til å fullføre prosedyren med full hudlukking av defekten, vil den eneste forskjellen mellom den åpne livmorprosedyren og den føtoskopiske prosedyren være at operasjonen vil foregå fetoskopisk i stedet for gjennom et åpent livmorsnitt. Dersom vi ikke klarer å lukke huden primært til tross for beste føtoskopiske innsats, eksisterer muligheten for å utføre/fullføre reparasjonen som en åpen prosedyre og vil bli tilbudt pasienten. Pasienten overvåkes på sykehus til den er klar for utskrivning.

Omtrent 6 uker etter operasjonen vil det bli utført en føtal MR etter prosedyren. Hvis det er bevis på god lukking av nevralrørsdefekten og reversering av Chiari II-misdannelsen, kan en vaginal fødsel forsøkes basert på obstetriske kriterier. Pasientene vil bli fulgt personlig hver 3.-4. måned etter fødsel til 12 måneder ved Spina Bifida Clinic ved TCH. Gjenstående besøk vil være årlig inntil 5 år. Hvis dette ikke er mulig, vil spørreskjema(er) bli sendt til barnets foreldre og journaler vil bli bedt om fra den behandlende nevrokirurgen på samme tidsplan.