Fetoskopische Meningomyelozele-Reparaturstudie (fMMC)

Spina bifida kann eine verheerende angeborene neurologische Anomalie sein. Sie resultiert aus einem unvollständigen Verschluss des Neuralrohrs zwischen dem 22. und 28. embryologischen Tag. Die Inzidenz beträgt etwa 1-2 pro 1.000 Geburten. Sie gilt als die häufigste angeborene Anomalie des zentralen Nervensystems, die mit dem Leben vereinbar ist.

1. Die häufigste Form ist die Myelomeningozele (MMC), die durch die Extrusion des Rückenmarks in einen mit Zerebrospinalflüssigkeit (CSF) gefüllten Sack gekennzeichnet ist und mit einer Lähmung der unteren Extremitäten sowie einer Darm- und Blasenfunktionsstörung einhergeht.
2. Die Mehrzahl der MMCs kann zwischen der 14. und 20. Schwangerschaftswoche diagnostiziert werden. MMC ist mit der Chiari-II-Fehlbildung verbunden, die eine Konstellation von Anomalien wie Hinterhirnherniation, Hirnstammanomalien, tief liegende venöse Nebenhöhlen und eine kleine hintere Schädelgrube umfasst. Die Chiari-II-Fehlbildung kann schädliche Auswirkungen auf Motorik, Hirnnerven und kognitive Funktionen haben. Postnatal entwickeln die meisten MMC-Patienten einen Hydrozephalus und benötigen einen ventrikuloperitonealen Shunt. Shunts müssen lebenslang überwacht werden und weisen eine hohe Ausfallrate aufgrund von Infektionen, Obstruktionen und Frakturen auf.

Experimentelle Studien mit Tiermodellen haben gezeigt, dass die vorgeburtliche Abdeckung einer spina bifida-ähnlichen Läsion die neurologische Funktion erhalten und Hinterhirnhernien reduzieren oder rückgängig machen kann Versagen des normalen Verschlusses des Neuralrohrs (First Hit) mit sekundärer Rückenmarksverletzung infolge längerer Exposition empfindlicher neuraler Elemente gegenüber dem Fruchtwasser (Second Hit-Mechanismus).

Basierend auf dieser Hypothese wurde eine offene fetale chirurgische Reparatur von MMC vorgeschlagen, und die kürzlich veröffentlichte NICHD-gesponserte randomisierte kontrollierte Studie zeigte einen klaren neonatalen Nutzen einer offenen in-utero-fetalen chirurgischen Reparatur von MMC. Die Studie zeigte eine Verringerung der Hydrozephalus-Inzidenz und des röntgenologischen Schweregrads der Hinterhirnherniation (relatives Risiko: 0,67; 95 %-Konfidenzintervall: 0,56–0,81).

Offene intrauterine fetale Operationen sind nicht ohne Risiko, und die NICHD-Studie (MOMS Trial) zeigte eine Erhöhung der mütterlich-fötalen Morbidität/Risiko im Vergleich zur postnatal behandelten Gruppe, einschließlich eines höheren Risikos für eine chorioamniotische Trennung (26 % vs. 0 %, mütterliches Lungenödem (6 % vs. 0 %), Oligohydramnion (21 % vs. 0 %), Plazentalösung (6 % vs. 0 %), spontane Membranruptur (46 %; RR: 6,15; 95 % KI). : 2,75-13,78), spontane Wehen (38 %; RR: 2,80, 95 % KI: 1,51–5,18), mütterliche Bluttransfusion (9 %; RR: 7,18; 95 % KI: 0,90–57,01), und Frühgeburt vor 34 Wochen (46 %; RR: 9,2; 95 % KI: 3,81–22,19). Der Grund für die erhöhte Inzidenz dieser Komplikationen hängt mit der Art des offenen fetalen Eingriffs zusammen, der einen facettenreichen invasiven Ansatz beinhaltet, einschließlich mütterlicher Laparotomie, großer Hysterotomie mit Uterusrandklammerung und offener fetaler Reparatur des Spina bifida-Defekts, der auftreten kann beinhalten Manipulation und Exposition des Fötus für eine beträchtliche Zeitspanne.

Die fetale endoskopische Chirurgie hat sich in den letzten Jahrzehnten schnell entwickelt, und die Forscher sind jetzt in der Lage, mit speziell entwickelten Instrumenten eine Reihe komplizierter Eingriffe im Inneren der Gebärmutter durchzuführen. Diese Verfahren umfassen die Lasertherapie des Zwillings-Zwillings-Transfusionssyndroms, die fetale Zystoskopie und die Fulguration der hinteren Harnröhrenklappen, die Freisetzung von Amnionbändern und die Platzierung verschiedener Shunts und Ballons in fötalen Strukturen und Hohlräumen (Peritoneal-, Pleural-, Herz- und Luftröhre).

Die Fetoskopie bietet eine weniger invasive therapeutische Option, die eine Reihe von Morbiditäten (sowohl bei der Mutter als auch beim Fötus) im Zusammenhang mit offenen fetalen Eingriffen reduzieren könnte.

Einige Tierversuche und einige klinische Erfahrungen am Menschen mit der fetoskopischen Reparatur von MMC wurden berichtet, die zeigen, dass es möglich ist, den Defekt mit einem Pflaster und einem Versiegelungsmittel abzudecken oder sogar eine vollständige Reparatur durchzuführen. Diese Reparaturen wurden unter Verwendung von mindestens zwei (und manchmal mehr) Eintrittsöffnungen durch die Uteruswand durchgeführt. Kohlet al. in Deutschland haben die Durchführbarkeit einer vollständigen perkutanen fetoskopischen Reparatur von MMC unter Verwendung von Kohlendioxid zur Dehnung des Uterus und Bereitstellung eines trockenen Arbeitsbereichs für den Chirurgen zur Durchführung der Reparatur gezeigt.

Diese Forscher beschrieben eine zweilagige Abdecktechnik unter Verwendung eines resorbierbaren Pflasters (Durasis, Cook, Deutschland) und Nähten. Obwohl sie zeigten, dass das Verfahren durchführbar ist, war ihre perkutane Technik mit vollständigem zweischichtigem chirurgischem Verschluss des Defekts mit Nähten mit verlängerter Operationszeit und erheblichen mütterlichen und geburtshilflichen Morbiditäten verbunden.

Fetoskopie in einem mit CO2-Gas gefüllten Uterus wurde kürzlich von Gruppen in Bonn, Deutschland (Kohl et al.) und Sao Paulo, Brasilien (Pedreira et al.) berichtet. Die von den Forschern verwendete fetoskopische Technik wurde von der Forschergruppe und anderen (Peiro et al.) in einem fötalen Schafmodell von MMC entwickelt und getestet.

Diese Fetoskopietechnik hat sich im Laufe der Zeit zu einer 2-Port-Technik entwickelt, die von unserem Team in Houston, Texas, entwickelt wurde und deren Durchführbarkeit und Anwendbarkeit auf den menschlichen Uterus und Fötus nachgewiesen und veröffentlicht wurde (Belfort et al., 2017) und einen verbesserten Grad an zeigt Flexibilität in Bezug auf den Zugang zum Fötus unabhängig von der Lage der Plazenta. Die Technik wurde entwickelt, um die mütterlichen Risiken einer fetalen Operation am offenen Uterus zu verringern und gleichzeitig einen ähnlichen Grad an fetalem Nutzen wie in der MOMS-Studie zu erhalten.

Die Untersuchungstechnik verwendet eine Methodik mit offenem Abdomen/exteriorisiertem (aber geschlossenem) Uterus, die den minimalinvasiven mehrschichtigen Verschluss des fötalen Neuralrohrs unter Verwendung der gleichen geschlossenen Hautreparatur ermöglicht, die derzeit am Baylor College of Medicine/Texas Children's Fetal Center unter Verwendung des offenen verwendet wird Gebärmutter Ansatz. Die Technik verwendet einen neuartigen Ansatz zur Niederdruck-Uterusdehnung unter Verwendung des gleichen Kohlendioxidgases von 8-12 mmHg, das andere, die versuchen, eine fetoskopische Reparatur durchzuführen, verwendet haben, jedoch unter Verwendung einer viel niedrigeren Gasflussrate und eines viel niedrigeren Drucks. Darüber hinaus ermöglicht unsere Technik (im Vergleich zur perkutanen Methode) einen verbesserten Zugang zum Fötus in anteriorer Plazentation, die Fähigkeit, den Fötus in der erforderlichen Position zu manipulieren und zu halten, und eine optimale Platzierung des Ports, die sich aus dem nach außen gerichteten mütterlichen Uterus ergibt.

Darüber hinaus benötigen wir aufgrund des nach außen gerichteten Uterus und der dadurch ermöglichten optimalen Platzierung nur zwei Zugangsports, und diese können in den Uterus eingenäht werden, was eine geschlossene Abdichtung und eine Minimierung des Gasaustritts ermöglicht. Die Verwendung von befeuchtetem, erwärmtem CO2, das wir in der fetalen Chirurgie entwickelt haben, verringert die Membranzerstörung und kann die Schwangerschaft verlängern, ohne dass die Membranen reißen. Schließlich ermöglichen jüngste Fortschritte bei chirurgischen Miniaturinstrumenten (Storz 1,5 - 3 mm Chirurgie-Sets) eine beispiellose Flexibilität, die eine vollständige chirurgische Reparatur über einen fetoskopischen Ansatz ermöglicht.

In Vorbereitung auf die Studie am Menschen konnten wir in einem Schafmodell einen fetoskopischen Neuralrohrverschluss mit doppeltem Zugang unter Verwendung einer 12-F-Kanüle, einer zweiten 9-F-Kanüle, eines Abdeckpflasters und eines medizinischen Versiegelungsmittels mit ähnlichen Ergebnissen wie denen, die mit beobachtet wurden, durchführen offene fötale chirurgische Reparatur im selben Schafmodell.26

Wir haben jetzt fast 50 Fälle mit unserer 2-Port-Exteriorized-Technik abgeschlossen, mit Ergebnissen, die unsere ursprüngliche Hypothese widerspiegeln (Belfort et al, 2017). Wie bei jeder Technik gab es Fortschritte bei der Instrumentierung und Technik, und die Studie zur Untersuchung der mehrschichtigen Verschlusstechnik läuft noch.

In diesem Protokoll folgt die Reparatur des offenen Neuralrohrdefekts den gleichen Prinzipien, die wir bei offenen Reparaturen anwenden, die derzeit an dieser Einrichtung durchgeführt werden. Dies beinhaltet das Lösen der Plakode, die Dissektion der umgebenden Haut und den Versuch, den Defekt primär mit einem Durepair-Pflaster, einem Muskel- oder duro-faszialen Lappen und verfügbarer Haut zu schließen. In den Fällen, in denen wir den Eingriff mit vollständigem Hautverschluss des Defekts abschließen können, besteht der einzige Unterschied zwischen dem Eingriff am offenen Uterus und dem fetoskopischen Eingriff darin, dass die Operation fetoskopisch und nicht durch einen offenen Uterusschnitt durchgeführt wird. Gelingt es uns trotz bester fetoskopischer Bemühungen nicht, die Haut primär zu verschließen, besteht die Möglichkeit, die Rekonstruktion als offenes Verfahren durchzuführen/abzuschließen und wird dem Patienten angeboten. Der Patient wird bis zur Entlassung im Krankenhaus überwacht.

Ungefähr 6 Wochen nach der Operation wird ein postoperatives fetales MRT durchgeführt. Wenn es Anzeichen für einen guten Verschluss des Neuralrohrdefekts und eine Umkehrung der Chiari-II-Fehlbildung gibt, kann eine vaginale Entbindung auf der Grundlage geburtshilflicher Kriterien versucht werden. Die Patienten werden alle 3-4 Monate nach der Geburt bis 12 Monate in der Spina Bifida-Klinik des TCH persönlich nachbeobachtet. Die verbleibenden Besuche werden jährlich bis zu 5 Jahre dauern. Wenn dies nicht möglich ist, werden Fragebögen an die Eltern des Kindes versandt und Unterlagen vom behandelnden Neurochirurgen nach demselben Zeitplan angefordert.