Målretting av inter-hemisfærisk alfa-koherens med tACS for å behandle PMDD

Premenstruell dysforisk lidelse (PMDD) beskriver det sykliske utseendet til affektive symptomer og resulterende svekkelse under lutealfasen av menstruasjonssyklusen. Målet med eksperimentet er å finne ut om transkraniell elektrisk vekselstrømstimulering (tACS) vil endre prefrontale alfaoscillerende frekvenser hos kvinner med PMDD, som har vært involvert i andre stemningslidelser. Et sekundært mål er å finne ut om menstruasjonssyklusfasen vil påvirke effekten av tACS på alfaoscillasjoner. Demonstrasjon av "målengasjement" (endringer i venstre prefrontale alfaoscillerende frekvenser med tACS) er et nødvendig første skritt før man går videre med påfølgende forskning som vil teste om tACS er en potensiell behandling for denne lidelsen - lovende forskning på andre stemningslidelser tyder på at det kan være.

Årsaken til PMDD er ukjent, sykeligheten betydelig og de identifiserte behandlingene begrenset i sin effektivitet, siden 40 % av PMDD-kvinnene ikke responderer på SSRI og mange andre kvinner er intolerante overfor antidepressiva-induserte bivirkninger. PMDD er utbredt (6-8 % av kvinner i reproduktiv alder), med betydelig sykelighet, og dermed et betydelig folkehelseproblem. Faktisk, ifølge World Health Calculations, er PMDD assosiert med 4,5 millioner funksjonshemmede justerte leveår i USA alene. Begrunnelsen for å teste om tACS differensielt endrer målengasjement i de follikulære versus luteale fasene av menstruasjonssyklusen er beskrevet nedenfor.

Differensielle effekter på kortikal aktivitet: Begrunnelsen for å teste om tACS differensielt endrer målengasjement i de follikulære versus luteale fasene av menstruasjonssyklusen er som følger: 1) Hormoners rolle: Selv om det er lite bevis for ovariedysfunksjon ved PMDD en rolle for reproduktive hormoner er klart implisert, siden vårt eget og andres arbeid har vist at undertrykkelse av eggstokkfunksjonen resulterer i en fullstendig remisjon av symptomer hos et flertall av kvinner med PMDD, mens tillegg av gonadehormoner resulterer i tilbakeføring av symptomer hos kvinner med PMDD, uten symptomer sett i kontrollene. Både østradiol og progesteron ser ut til å kunne utløse stemningsdestabilisering i dette paradigmet. Nylig fullførte studier fra vår gruppe viser videre at kontinuerlig administrering av hormoner i mer enn én måned resulterer i en vedvarende symptomremisjon etter den første utfelte episoden. Således ser dysforiske stemningstilstander i PMDD ut til å være indusert av normale endringer i gonadale hormoner i stedet for ved eksponering for forhøyede hormonnivåer (dvs. kvinner med PMDD er differensielt følsomme for de stemningsregulerende effektene av reproduktive steroider).

Selv om det er betydelig litteratur som viser effekten av reproduktive steroider og, i forlengelsen, menstruasjonssyklusen på kortikal aktivitet, forstyrres de vanligvis beskrevne effektene hos kvinner med PMDD. Eksempler inkluderer følgende: 1) hos normale kvinner reduseres aktiveringen av den mediale orbitofrontale cortex under lutealfasen, og den affektive valensen til stimulusen den reagerer på er reversert (dvs. den reagerer bare på negative stimuli i stedet for på positive stimuli. , som skjer under follikkelfasen). Disse endringene er fraværende hos kvinner med PMDD. 2) hos normale kvinner i lutealfasen er det en økning i kortikal inhibering - en antatt effekt av GABA-reseptoraktiverende effekter av progesteronmetabolitten allopregnanolon. Denne effekten er fraværende hos kvinner med PMDD. Både dyre- og menneskedata antyder videre rollen til en forstyrret kortikal respons på progesteron-avledede nevrosteroider i PMDD. Plutselige endringer i nivåene av allopregnanolon (som oppstår ved starten av lutealfasen med økende nivåer av progesteron) resulterer i subkortikal eksitabilitet og irritabilitet hos gnagere, mens eliminering av endringer i progesteron-avledede nevrosteroider (med hemming av nevrosteroidsyntese) vellykket. forhindrer fremveksten av den dysforiske tilstanden ved PMDD.

Differensiell nettverksaktivering: Psykiatriske lidelser preget av dysregulering av affektiv tilstand -depresjon og PMDD - blir i økende grad anerkjent som "nettverksforstyrrelser" der avvikende elektrisk signalering i storskala nevronale nettverk medierer de kliniske symptomene. Nyere studier har dokumentert nedsatt balanse i aktivering mellom venstre og høyre prefrontal cortex hos pasienter med PMDD. Spesielt, i likhet med alvorlig depressiv lidelse, er balansen mellom alfaoscillasjonskraft i venstre og høyre hjernehalvdel forskjøvet mot venstre hos pasienter med PMDD. Tilstedeværelsen av alfaoscillasjoner tilsvarer en relativ reduksjon i nevronaktivitet (omvendt forhold). Derfor er en slik venstreforskyvet alfa-asymmetri en indikasjon på hypoaktivering av venstre hjernehalvdel – et vanlig funn i bildestudier av pasienter med MDD. Siden denne asymmetrien forverres under den luteale, men ikke den follikulære fasen (tilsvarer tidsforløpet for symptompresentasjon i PMDD, antar vi at vellykket normalisering av alfaoscillasjoner hos kvinner med PMDD vil være en plausibel tilnærming til symptomremediering. Denne intervensjonen på nettverksnivå kan oppnås med hjernestimulering ved bruk av svake elektriske strømmer, en ikke-invasiv tilnærming for å modulere indre kortikale nettverksdynamikk. Fordelen med denne tilnærmingen er todelt: den er ikke-farmakologisk og unngår dermed de ellers medfølgende bivirkningene; og det vil gi systemnivå innsikt i patofysiologien som ligger til grunn for stemningstilstandsdysregulering.

Hjernestimulering av konstante elektriske strømmer påført hodebunnen (tDCs) modulerer nevronal eksitabilitet hos mennesker. Transkraniell strømstimulering med sinusbølgestimuleringsbølgeformer (transkraniell vekselstrømstimulering, tACS) forbedrer sannsynligvis kortikale oscillasjoner på en frekvensspesifikk måte. Mekanismene til svake elektriske felt generert av tDCS og tACS har tidligere vist seg å samhandle med kortikal nettverksaktivitet ved å endre den tidsmessige aktivitetsstrukturen til elektrisk signalering i cortex. I denne studien vil vi vurdere om tACS vil redusere venstre frontal alfakraft (8-12 Hz) og om omfanget av reduksjonen varierer med menstruasjonssyklusfase. Et utforskende mål vil være å undersøke alvorlighetsgraden av PMDD-symptomene samlet inn daglig i løpet av stimuleringssyklusen og sammenligne denne alvorlighetsgraden med karakterer for baseline-symptomer samlet inn under den diagnostiske PMDD-studien som disse deltakerne vil bli rekruttert fra. Begrunnelsen for denne stimuleringen er de kjente underskuddene i den generelle strukturen av kortikal aktivitet i dette frekvensbåndet hos pasienter med stemningslidelser og de tidligere demonstrerte kliniske fordelene med tDCS i behandlingen av stemningslidelser. I denne studien vil vi bruke mer målrettede stimuleringsbølgeformer ved å bruke bilateral tACS i stedet for tDCS. Vi antar at dette valget av en mer sofistikert bølgeform som direkte forbedrer synkroniseringen mellom de to halvkulene kan være mer effektivt for å engasjere målet. tDCS modulerer det totale aktivitetsnivået til det målrettede kortikale området på en ikke-spesifikk måte. Her foreslår vi imidlertid å evaluere en mer spesifikk stimuleringsmodalitet, tACS, (10 Hz stimuleringsfrekvens) som har vist seg å selektivt forbedre kortikale alfarytmer. Siden den utvalgte pasientpopulasjonen angivelig viser spesifikke mangler i alfa-frekvensbåndet, vil vår stimuleringstilnærming gi en mer målrettet og derfor muligens en mer effektiv manipulasjon.

Protokollhistorie: Denne protokollen ble opprinnelig designet for å teste den terapeutiske effekten av tACS i PMDD i en dobbeltblind, randomisert, falsk kontrollert, cross-over-studie av 5 tACS-økter. Vi klarte ikke å rekruttere forsøkspersoner, hovedsakelig på grunn av de mange daglige behandlingsøktene som kreves. Vi endret deretter hovedfokuset for studien til det å bestemme om en enkelt økt med tACS engasjerte prefrontale kortikale alfaoscillasjoner og reduserte alfaasymmetri ved å redusere dem. Vi spurte videre om denne effekten var faseavhengig av menstruasjonssyklusen.