Målretning af inter-hemisfærisk alfa-kohærens med tACS til behandling af PMDD

Præmenstruel dysforisk lidelse (PMDD) beskriver det cykliske udseende af affektive symptomer og deraf følgende svækkelse under den luteale fase af menstruationscyklussen. Formålet med eksperimentet er at bestemme, om transkraniel elektrisk vekselstrømsstimulering (tACS) vil ændre præfrontale alfaoscillatoriske frekvenser hos kvinder med PMDD, hvis forstyrrelse har været impliceret i andre humørsygdomme. Et sekundært mål er at bestemme, om menstruationscyklusfasen vil påvirke virkningerne af tACS på alfaoscillationer. Demonstration af 'target engagement' (ændringer i venstre præfrontale alfa-oscillerende frekvenser med tACS) er et nødvendigt første skridt, før man går videre med efterfølgende forskning, der vil teste, om tACS er en potentiel behandling for denne lidelse - lovende forskning i andre humørsygdomme tyder på, at det måske.

Årsagen til PMDD er ukendt, sygeligheden betydelig, og de identificerede behandlinger begrænsede i deres effektivitet, da 40% af PMDD-kvinder ikke reagerer på SSRI'er, og mange andre kvinder er intolerante over for antidepressiva-inducerede bivirkninger. PMDD er udbredt (6-8 % af kvinder i den fødedygtige alder), ledsaget af betydelig sygelighed og dermed et betydeligt folkesundhedsproblem. Faktisk er PMDD ifølge World Health Calculations forbundet med 4,5 millioner handicapjusterede leveår alene i USA. Begrundelsen for at teste, om tACS differentielt ændrer målengagement i de follikulære versus luteale faser af menstruationscyklussen, er beskrevet nedenfor.

Differentielle virkninger på kortikal aktivitet: Begrundelsen for at teste, om tACS differentielt ændrer målengagement i de follikulære versus luteale faser af menstruationscyklussen er som følger: 1) Hormonernes rolle: Selvom der er ringe beviser for ovariedysfunktion ved PMDD, spiller en rolle for reproduktive hormoner er klart impliceret, da vores eget og andres arbejde har vist, at undertrykkelse af ovariefunktion resulterer i en fuldstændig remission af symptomer hos et flertal af kvinder med PMDD, mens tilføjelse af gonadale hormoner resulterer i tilbagevenden af ​​symptomer hos kvinder med PMDD, uden symptomer set i kontroller. Både østradiol og progesteron ser ud til at være i stand til at fremkalde stemningsdestabilisering i dette paradigme. Nyligt afsluttede undersøgelser fra vores gruppe viser yderligere, at kontinuerlig administration af hormoner i mere end en måned resulterer i en vedvarende symptomremission efter den første udskudte episode. Dysforiske stemningstilstande i PMDD synes således at være induceret af normale ændringer i gonadale hormoner snarere end af eksponering for forhøjede hormonniveauer (dvs. kvinder med PMDD er differentielt følsomme over for de stemningsregulerende virkninger af reproduktive steroider).

Selvom der er betydelig litteratur, der viser virkningerne af reproduktive steroider og i forlængelse heraf menstruationscyklussen på kortikal aktivitet, forstyrres de sædvanligvis beskrevne virkninger hos kvinder med PMDD. Eksempler inkluderer følgende: 1) hos normale kvinder er aktiveringen af ​​den mediale orbitofrontale cortex formindsket under lutealfasen, og den affektive valens af den stimulus, som den reagerer på, vendes (dvs. den reagerer kun på negative stimuli snarere end på positive stimuli. som det sker under follikulærfasen). Disse ændringer er fraværende hos kvinder med PMDD. 2) hos normale kvinder i lutealfasen er der en stigning i kortikal hæmning - en formodet effekt af GABA-receptoraktiverende virkninger af progesteronmetabolitten allopregnanolon. Denne effekt er fraværende hos kvinder med PMDD. Både dyre- og menneskedata antyder endvidere rollen af ​​en forstyrret kortikal respons på progesteron-afledte neurosteroider i PMDD. Således resulterer pludselige ændringer i niveauerne af allopregnanolon (som forekommer i starten af ​​lutealfasen med stigende niveauer af progesteron) i subkortikal excitabilitet og irritabilitet hos gnavere, mens eliminering af ændringer i progesteron-afledte neurosteroider (med neurosteroidsyntesehæmning) med succes forhindrer fremkomsten af ​​den dysforiske tilstand i PMDD.

Differentiel netværksaktivering: Psykiatriske lidelser karakteriseret ved dysregulering af affektiv tilstand -depression og PMDD - anerkendes i stigende grad, ligesom "netværksforstyrrelser", hvor afvigende elektrisk signalering i store neuronale netværk medierer de kliniske symptomer. Nylige undersøgelser har dokumenteret nedsat balance i aktivering mellem venstre og højre præfrontal cortex hos patienter med PMDD. I lighed med svær depressiv lidelse er balancen mellem alfa-oscillationskraft i venstre og højre hjernehalvdel især forskudt mod venstre hos patienter med PMDD. Tilstedeværelsen af ​​alfa-oscillationer svarer til et relativt fald i neuronal aktivitet (omvendt forhold). Derfor er en sådan venstreforskydet alfa-asymmetri tegn på hypoaktivering af venstre hjernehalvdel - et almindeligt fund i billeddiagnostiske undersøgelser af patienter med MDD. Da denne asymmetri forværres under den luteale, men ikke den follikulære fase (svarende til tidsforløbet for symptompræsentation i PMDD, antager vi, at vellykket normalisering af alfa-oscillationer hos kvinder med PMDD ville være en plausibel tilgang til symptomafhjælpning. Denne intervention på netværksniveau kan opnås med hjernestimulering ved anvendelse af svage elektriske strømme, en ikke-invasiv tilgang til modulering af indre kortikal netværksdynamik. Fordelen ved denne fremgangsmåde er dobbelt: den er ikke-farmakologisk og undgår dermed de ellers medfølgende bivirkninger; og det vil give systemniveau indsigt i den patofysiologi, der ligger til grund for stemningstilstandsdysregulering.

Hjernestimulation af konstante elektriske strømme påført hovedbunden (tDC'er) modulerer neuronal excitabilitet hos mennesker. Transkraniel strømstimulering med sinusbølgestimuleringsbølgeformer (transkraniel vekselstrømstimulering, tACS) forbedrer sandsynligvis kortikale oscillationer på en frekvensspecifik måde. Mekanismerne for svage elektriske felter genereret af tDCS og tACS er tidligere blevet påvist at interagere med kortikal netværksaktivitet ved at ændre den tidsmæssige aktivitetsstruktur af elektrisk signalering i cortex. I denne undersøgelse vil vi vurdere, om tACS vil mindske venstre frontal alfakraft (8-12 Hz), og om omfanget af faldet varierer efter menstruationscyklusfase. Et eksplorativt mål vil være at undersøge sværhedsgraden af ​​PMDD-symptomerne indsamlet dagligt under stimuleringscyklussen og sammenligne denne sværhedsgrad med baseline-symptomvurderinger indsamlet under den PMDD-diagnostiske undersøgelse, hvorfra disse deltagere vil blive rekrutteret. Begrundelsen for denne stimulering er de kendte mangler i den overordnede struktur af kortikal aktivitet i dette frekvensbånd hos patienter med humørsygdomme og de tidligere demonstrerede kliniske fordele ved tDCS i behandlingen af ​​humørsygdomme. I denne undersøgelse vil vi bruge mere målrettede stimuleringsbølgeformer ved at anvende bilateral tACS i stedet for tDCS. Vi antager, at dette valg af en mere sofistikeret bølgeform, der direkte forbedrer synkroniseringen mellem de to halvkugler, kan være mere effektiv til at engagere målet. tDCS modulerer overordnede aktivitetsniveauer for det målrettede kortikale område på en ikke-specifik måde. Her foreslår vi dog at evaluere en mere specifik stimulationsmodalitet, tACS, (10 Hz stimulationsfrekvens), der har vist sig at selektivt forbedre kortikale alfarytmer. Da den udvalgte patientpopulation angiveligt udviser specifikke mangler i alfa-frekvensbåndet, vil vores stimuleringstilgang give en mere målrettet og derfor muligvis en mere effektiv manipulation.

Protokolhistorie: Denne protokol blev oprindeligt designet til at teste den terapeutiske effektivitet af tACS i PMDD i en dobbeltblind, randomiseret, falsk kontrolleret, cross-over-undersøgelse af 5 tACS-sessioner. Vi var ikke i stand til at rekruttere forsøgspersoner, hovedsagelig som følge af de mange daglige behandlingssessioner, der krævedes. Vi ændrede efterfølgende det primære fokus for undersøgelsen til at bestemme, om en enkelt session med tACS engagerede venstre præfrontale kortikale alfaoscillationer og ved at reducere dem reducerede alfa-asymmetri. Vi spurgte endvidere, om denne effekt var faseafhængig af menstruationscyklussen.