Inriktning på interhemisfärisk alfakoherens med tACS för att behandla PMDD

Premenstruell dysforisk störning (PMDD) beskriver det cykliska utseendet av affektiva symtom och resulterande försämring under menstruationscykelns luteala fas. Syftet med experimentet är att avgöra om transkraniell elektrisk växelströmsstimulering (tACS) kommer att förändra prefrontala alfaoscillerande frekvenser hos kvinnor med PMDD, vars störningar har varit inblandade i andra humörstörningar. Ett sekundärt mål är att avgöra om menstruationscykelfasen kommer att påverka effekterna av tACS på alfaoscillationer. Demonstration av "målengagemang" (förändringar i vänstra prefrontala alfaoscillerande frekvenser med tACS) är ett nödvändigt första steg innan man går vidare med efterföljande forskning som skulle testa om tACS är en potentiell behandling för denna störning - lovande forskning inom andra humörstörningar tyder på att det kanske.

Orsaken till PMDD är okänd, sjukligheten påtaglig och de identifierade behandlingarna begränsade i sin effektivitet, eftersom 40 % av PMDD-kvinnorna inte svarar på SSRI och många ytterligare kvinnor är intoleranta mot biverkningar inducerade av antidepressiva medel. PMDD är vanligt förekommande (6-8 % av kvinnor i reproduktiv ålder), åtföljs av betydande sjuklighet och därmed ett betydande folkhälsoproblem. Faktum är att, enligt World Health Calculations, är PMDD associerat med 4,5 miljoner Disability Adjusted Life Years bara i USA. Skälet för att testa om tACS differentiellt förändrar målengagemanget i menstruationscykelns follikulära kontra luteala faser beskrivs nedan.

Differentiella effekter på kortikal aktivitet: Skälet för att testa om tACS differentiellt förändrar målengagemang i de follikulära kontra luteala faserna av menstruationscykeln är följande: 1) Hormonernas roll: Även om det finns få bevis för ovariedysfunktion vid PMDD spelar en roll för reproduktionshormoner är tydligt inblandade, eftersom vårt eget och andras arbete har visat att undertryckande av äggstocksfunktion resulterar i en fullständig remission av symtom hos en majoritet av kvinnor med PMDD, medan tillsats av gonadala hormoner resulterar i att symtomen återkommer hos kvinnor med PMDD, utan några symtom hos kontrollerna. Både östradiol och progesteron tycks kunna utlösa stämningsdestabilisering i detta paradigm. Nyligen genomförda studier från vår grupp visar vidare att kontinuerlig administrering av hormoner under längre tid än en månad resulterar i en ihållande symtomremission efter den initiala utfällda episoden. Sålunda verkar dysforiska humörtillstånd i PMDD induceras av normala förändringar i gonadala hormoner snarare än av exponering för förhöjda hormonnivåer (dvs kvinnor med PMDD är differentiellt känsliga för de humörstörande effekterna av reproduktiva steroider).

Även om det finns omfattande litteratur som visar effekterna av reproduktiva steroider och, i förlängningen, menstruationscykeln på kortikal aktivitet, störs de vanligtvis beskrivna effekterna hos kvinnor med PMDD. Exempel inkluderar följande: 1) hos normala kvinnor minskar aktiveringen av den mediala orbitofrontala cortexen under lutealfasen och den affektiva valensen av stimulansen som den svarar på är omvänd (dvs. den svarar bara på negativa stimuli snarare än på positiva stimuli som inträffar under follikelfasen). Dessa förändringar saknas hos kvinnor med PMDD. 2) hos normala kvinnor under lutealfasen finns en ökning av kortikal hämning - en förmodad effekt av GABA-receptoraktiverande effekter av progesteronmetaboliten allopregnanolon. Denna effekt saknas hos kvinnor med PMDD. Data från både djur och människor tyder vidare på rollen av ett stört kortikalt svar på progesteronhärledda neurosteroider vid PMDD. Plötsliga förändringar i nivåerna av allopregnanolon (som inträffar i början av lutealfasen med ökande nivåer av progesteron) resulterar i subkortikal excitabilitet och irritabilitet hos gnagare, medan eliminering av förändringar i progesteron-härledda neurosteroider (med neurosteroidsynteshämning) framgångsrikt förhindrar uppkomsten av det dysforiska tillståndet vid PMDD.

Differentiell nätverksaktivering: Psykiatriska störningar som kännetecknas av dysreglering av affektivt tillstånd -depression och PMDD - erkänns alltmer liksom "nätverksstörningar" där avvikande elektrisk signalering i storskaliga neuronala nätverk medierar de kliniska symptomen. Nyligen genomförda studier har dokumenterat försämrad balans i aktivering mellan vänster och höger prefrontal cortex hos patienter med PMDD. I synnerhet, i likhet med allvarlig depressiv sjukdom, förskjuts balansen mellan alfaoscillationskraft i vänster och höger hjärnhalva åt vänster hos patienter med PMDD. Närvaron av alfaoscillationer motsvarar en relativ minskning av neuronal aktivitet (omvänt förhållande). Därför tyder en sådan vänsterförskjuten alfaasymmetri på hypoaktivering av den vänstra hjärnhalvan - ett vanligt fynd i avbildningsstudier av patienter med MDD. Eftersom denna asymmetri förvärras under den luteala men inte den follikulära fasen (motsvarande tidsförloppet för symtompresentation vid PMDD, antar vi att framgångsrik normalisering av alfaoscillationer hos kvinnor med PMDD skulle vara ett rimligt tillvägagångssätt för symtomsanering. Denna intervention på nätverksnivå kan åstadkommas med hjärnstimulering genom applicering av svaga elektriska strömmar, ett icke-invasivt tillvägagångssätt för att modulera inneboende kortikal nätverksdynamik. Fördelen med detta tillvägagångssätt är tvåfaldigt: det är icke-farmakologiskt och undviker därmed de annars åtföljande biverkningarna; och det kommer att ge insikter på systemnivå i den patofysiologi som ligger till grund för dysreglering av humörtillstånd.

Hjärnstimulering av konstanta elektriska strömmar som appliceras på hårbotten (tDCs) modulerar neuronal excitabilitet hos människor. Transkraniell strömstimulering med sinusvågsstimuleringsvågformer (transkraniell växelströmsstimulering, tACS) förbättrar sannolikt kortikala oscillationer på ett frekvensspecifikt sätt. Mekanismerna för svaga elektriska fält som genereras av tDCS och tACS har tidigare visats interagera med kortikal nätverksaktivitet genom att ändra den tidsmässiga aktivitetsstrukturen för elektrisk signalering i cortex. I denna studie kommer vi att bedöma om tACS kommer att minska vänster frontal alfakraft (8-12 Hz) och om omfattningen av minskningen varierar med menstruationscykelns fas. Ett utforskande mål kommer att vara att undersöka svårighetsgraden av de PMDD-symtom som samlas in dagligen under stimuleringscykeln och jämföra denna svårighetsgrad med bedömningar av baslinjesymtom som samlats in under den diagnostiska PMDD-studien från vilken dessa deltagare kommer att rekryteras. Skälet för denna stimulering är de kända bristerna i den övergripande strukturen av kortikal aktivitet i detta frekvensband hos patienter med humörstörningar och de tidigare påvisade kliniska fördelarna med tDCS vid behandling av humörstörningar. I denna studie kommer vi att använda mer riktade stimuleringsvågformer genom att använda bilaterala tACS istället för tDCS. Vi antar att detta val av en mer sofistikerad vågform som direkt förbättrar synkroniseringen mellan de två hemisfärerna kan vara mer effektivt för att engagera målet. tDCS modulerar övergripande aktivitetsnivåer för det riktade kortikala området på ett ospecifikt sätt. Här föreslår vi dock att utvärdera en mer specifik stimuleringsmodalitet, tACS, (10 Hz stimuleringsfrekvens) som har visat sig selektivt förbättra kortikala alfarytmer. Eftersom den utvalda patientpopulationen enligt uppgift uppvisar specifika brister i alfafrekvensbandet kommer vår stimuleringsmetod att ge en mer riktad och därför möjligen en mer effektiv manipulation.

Protokollhistorik: Detta protokoll utformades ursprungligen för att testa den terapeutiska effekten av tACS i PMDD i en dubbelblind, randomiserad, skenkontrollerad, cross-over-studie av 5 tACS-sessioner. Vi kunde inte rekrytera försökspersoner, till stor del på grund av de många dagliga behandlingstillfällen som krävdes. Vi ändrade därefter det primära fokus för studien till att bestämma om en enda session av tACS engagerade vänster prefrontala kortikala alfaoscillationer och, genom att minska dem, minskade alfaasymmetri. Vi frågade vidare om denna effekt var menstruationscykelns fasberoende.