Mirare alla coerenza alfa interemisferica con tACS per trattare il PMDD

Il disturbo disforico premestruale (PMDD) descrive la comparsa ciclica di sintomi affettivi e la conseguente compromissione durante la fase luteinica del ciclo mestruale. L'obiettivo dell'esperimento è determinare se la stimolazione elettrica transcranica a corrente alternata (tACS) altererà le frequenze oscillatorie alfa prefrontali nelle donne con PMDD, la cui interruzione è stata implicata in altri disturbi dell'umore. Un obiettivo secondario è determinare se la fase del ciclo mestruale influenzerà gli effetti di tACS sulle oscillazioni alfa. La dimostrazione del "coinvolgimento del bersaglio" (alterazioni delle frequenze oscillatorie alfa prefrontali sinistre con tACS) è un primo passo necessario prima di procedere con la ricerca successiva che testerebbe se tACS è un potenziale trattamento per questo disturbo - la ricerca promettente in altri disturbi dell'umore suggerisce che Forse.

La causa del PMDD è sconosciuta, la morbilità sostanziale e i trattamenti identificati limitati nella loro efficacia, dal momento che il 40% delle donne con PMDD non risponde agli SSRI e molte altre donne sono intolleranti agli effetti collaterali indotti dagli antidepressivi. La PMDD è prevalente (6-8% delle donne in età riproduttiva), accompagnata da una sostanziale morbilità e quindi da un significativo problema di salute pubblica. In effetti, secondo i calcoli della sanità mondiale, il PMDD è associato a 4,5 milioni di anni di vita corretti per disabilità solo negli Stati Uniti. La logica per testare se tACS altera in modo differenziale l'impegno del bersaglio nelle fasi follicolare rispetto a quella luteale del ciclo mestruale è descritta di seguito.

Effetti differenziali sull'attività corticale: la logica per testare se la tACS altera in modo differenziale l'impegno del target nelle fasi follicolare rispetto a quella luteinica del ciclo mestruale è la seguente: 1) Ruolo degli ormoni: mentre vi sono poche prove di disfunzione ovarica nella PMDD, un ruolo per gli ormoni riproduttivi è chiaramente implicato, dal momento che il nostro lavoro e quello di altri hanno dimostrato che la soppressione della funzione ovarica si traduce in una completa remissione dei sintomi nella maggior parte delle donne con PMDD, mentre l'aggiunta di ormoni gonadici provoca il ritorno dei sintomi nelle donne con PMDD, senza sintomi osservati nei controlli. Sia l'estradiolo che il progesterone sembrano in grado di far precipitare la destabilizzazione dell'umore in questo paradigma. Studi completati di recente dal nostro gruppo dimostrano ulteriormente che la somministrazione continua di ormoni per più di un mese si traduce in una remissione prolungata dei sintomi successiva all'episodio precipitato iniziale. Pertanto, gli stati disforici dell'umore nella PMDD sembrano essere indotti da normali cambiamenti negli ormoni gonadici piuttosto che dall'esposizione a livelli ormonali elevati (cioè, le donne con PMDD sono differenzialmente sensibili agli effetti di disregolazione dell'umore degli steroidi riproduttivi).

Sebbene esista una letteratura sostanziale che dimostri gli effetti degli steroidi riproduttivi e, per estensione, del ciclo mestruale sull'attività corticale, gli effetti solitamente descritti sono disturbati nelle donne con PMDD. Gli esempi includono quanto segue: 1) nelle donne normali, l'attivazione della corteccia orbitofrontale mediale è diminuita durante la fase luteinica e la valenza affettiva dello stimolo a cui risponde è invertita (cioè, risponde solo a stimoli negativi piuttosto che a stimoli positivi , come avviene durante la fase follicolare). Questi cambiamenti sono assenti nelle donne con PMDD. 2) nelle donne normali durante la fase luteinica, vi è un aumento dell'inibizione corticale - un presunto effetto degli effetti di attivazione del recettore GABA del metabolita del progesterone allopregnanolone. Questo effetto è assente nelle donne con PMDD. Sia i dati animali che quelli umani suggeriscono inoltre il ruolo di una risposta corticale disturbata ai neurosteroidi derivati ​​dal progesterone nel PMDD. Pertanto, improvvisi cambiamenti nei livelli di allopregnanolone (come si verifica all'inizio della fase luteinica con livelli crescenti di progesterone) provocano eccitabilità e irritabilità subcorticali nei roditori, mentre l'eliminazione dei cambiamenti nei neurosteroidi derivati ​​dal progesterone (con inibizione della sintesi dei neurosteroidi) ha successo previene l'emergere dello stato disforico nel PMDD.

Attivazione differenziale della rete: i disturbi psichiatrici caratterizzati da disregolazione dello stato affettivo - depressione e PMDD - sono sempre più riconosciuti come "disturbi della rete" in cui la segnalazione elettrica aberrante nelle reti neuronali su larga scala media i sintomi clinici. Studi recenti hanno documentato una compromissione dell'equilibrio nell'attivazione tra la corteccia prefrontale sinistra e destra nei pazienti con PMDD. In particolare, analogamente al disturbo depressivo maggiore, l'equilibrio tra il potere di oscillazione alfa nell'emisfero sinistro e destro è spostato verso sinistra nei pazienti con PMDD. La presenza di oscillazioni alfa corrisponde a una relativa diminuzione dell'attività neuronale (relazione inversa). Pertanto, una tale asimmetria alfa spostata a sinistra è indicativa di ipoattivazione dell'emisfero sinistro, un riscontro comune negli studi di imaging di pazienti con disturbo depressivo maggiore. Poiché questa asimmetria è esacerbata durante la fase luteinica ma non follicolare (corrispondente al decorso temporale della presentazione dei sintomi nella PMDD, ipotizziamo che la normalizzazione riuscita delle oscillazioni alfa nelle donne con PMDD sarebbe un approccio plausibile alla risoluzione dei sintomi. Questo intervento a livello di rete può essere realizzato con la stimolazione cerebrale mediante l'applicazione di deboli correnti elettriche, un approccio non invasivo alla modulazione delle dinamiche intrinseche della rete corticale. Il vantaggio di questo approccio è duplice: non è farmacologico e quindi evita gli effetti collaterali altrimenti associati; e fornirà approfondimenti a livello di sistema sulla fisiopatologia alla base della disregolazione dello stato dell'umore.

La stimolazione cerebrale mediante correnti elettriche costanti applicate al cuoio capelluto (tDC) modula l'eccitabilità neuronale negli esseri umani. La stimolazione della corrente transcranica con forme d'onda di stimolazione sinusoidale (stimolazione transcranica della corrente alternata, tACS) probabilmente migliora le oscillazioni corticali in un modo specifico per la frequenza. È stato dimostrato in precedenza che i meccanismi dei campi elettrici deboli generati da tDCS e tACS interagiscono con l'attività della rete corticale alterando la struttura dell'attività temporale della segnalazione elettrica nella corteccia. In questo studio, valuteremo se tACS ridurrà la potenza alfa frontale sinistra (8-12 Hz) e se l'entità della diminuzione varia in base alla fase del ciclo mestruale. Un obiettivo esplorativo sarà quello di esaminare la gravità dei sintomi del PMDD raccolti quotidianamente durante il ciclo di stimolazione e confrontare tale gravità con le valutazioni dei sintomi di base raccolte durante lo studio diagnostico del PMDD da cui verranno reclutati questi partecipanti. La logica di questa stimolazione sono i deficit noti nella struttura complessiva dell'attività corticale in questa banda di frequenza nei pazienti con disturbi dell'umore e i benefici clinici precedentemente dimostrati della tDCS nel trattamento dei disturbi dell'umore. In questo studio, utilizzeremo forme d'onda di stimolazione più mirate impiegando tACS bilaterali invece di tDCS. Ipotizziamo che questa scelta di una forma d'onda più sofisticata che migliora direttamente la sincronizzazione tra i due emisferi possa essere più efficace nel coinvolgere il bersaglio. tDCS modula i livelli di attività complessivi dell'area corticale mirata in modo non specifico. Qui, tuttavia, proponiamo di valutare una modalità di stimolazione più specifica, tACS, (frequenza di stimolazione di 10 Hz) che ha dimostrato di migliorare selettivamente i ritmi alfa corticali. Poiché la popolazione di pazienti selezionata presenta deficit specifici nella banda di frequenza alfa, il nostro approccio di stimolazione fornirà una manipolazione più mirata e quindi possibilmente più efficace.

Cronologia del protocollo: questo protocollo è stato originariamente progettato per testare l'efficacia terapeutica di tACS in PMDD in uno studio incrociato in doppio cieco, randomizzato, controllato da sham di 5 sessioni di tACS. Non siamo stati in grado di reclutare soggetti, in gran parte a causa delle numerose sessioni di trattamento giornaliere richieste. Successivamente abbiamo cambiato l'obiettivo principale dello studio in quello di determinare se una singola sessione di tACS coinvolgesse le oscillazioni alfa corticali prefrontali sinistre e, riducendole, riducesse l'asimmetria alfa. Abbiamo inoltre chiesto se questo effetto fosse dipendente dalla fase del ciclo mestruale.