Visando a coerência alfa inter-hemisférica com tACS para tratar PMDD

O Transtorno Disfórico Pré-Menstrual (TDPM) descreve o aparecimento cíclico de sintomas afetivos e o comprometimento resultante durante a fase lútea do ciclo menstrual. O objetivo do experimento é determinar se a estimulação elétrica transcraniana por corrente alternada (tACS) alterará as frequências oscilatórias alfa pré-frontais em mulheres com TDPM, cuja interrupção tem sido implicada em outros transtornos do humor. Um objetivo secundário é determinar se a fase do ciclo menstrual influenciará os efeitos do tACS nas oscilações alfa. A demonstração do 'envolvimento do alvo' (alterações nas frequências oscilatórias alfa pré-frontais esquerdas com tACS) é um primeiro passo necessário antes de avançar com pesquisas subsequentes que testariam se tACS é um tratamento potencial para esse distúrbio - pesquisas promissoras em outros transtornos do humor sugerem que é talvez.

A causa do PMDD é desconhecida, a morbidade substancial e os tratamentos identificados são limitados em sua eficácia, uma vez que 40% das mulheres com PMDD não respondem aos ISRSs e muitas mulheres adicionais são intolerantes aos efeitos colaterais induzidos por antidepressivos. PMDD é prevalente (6-8% das mulheres em idade reprodutiva), acompanhado por morbidade substancial e, portanto, um problema de saúde pública significativo. De fato, pelos cálculos da World Health, o PMDD está associado a 4,5 milhões de anos de vida ajustados por incapacidade apenas nos EUA. A justificativa para testar se o tACS altera diferencialmente o envolvimento do alvo nas fases folicular versus lútea do ciclo menstrual é descrita abaixo.

Efeitos diferenciais na atividade cortical: A justificativa para testar se o tACS altera diferencialmente o envolvimento do alvo nas fases folicular versus lútea do ciclo menstrual é a seguinte: 1) Papel dos hormônios: Embora haja pouca evidência de disfunção ovariana em PMDD, um papel para o hormônios reprodutivos está claramente implicado, uma vez que nosso próprio trabalho e o de outros mostraram que a supressão da função ovariana resulta em remissão completa dos sintomas na maioria das mulheres com TDPM, enquanto a adição de hormônios gonadais resulta no retorno dos sintomas em mulheres com PMDD, sem sintomas observados nos controles. Tanto o estradiol quanto a progesterona parecem capazes de precipitar a desestabilização do humor nesse paradigma. Estudos recentemente concluídos de nosso grupo demonstram ainda que a administração contínua de hormônios por mais de um mês resulta em remissão sustentada dos sintomas após o episódio precipitado inicial. Assim, os estados de humor disfórico no TDPM parecem ser induzidos por alterações normais nos hormônios gonadais, e não pela exposição a níveis hormonais elevados (ou seja, mulheres com TDPM são diferenciadamente sensíveis aos efeitos desreguladores do humor dos esteróides reprodutivos).

Embora haja literatura substancial demonstrando os efeitos dos esteróides reprodutivos e, por extensão, o ciclo menstrual na atividade cortical, os efeitos geralmente descritos são perturbados em mulheres com TDPM. Os exemplos incluem o seguinte: 1) em mulheres normais, a ativação do córtex orbitofrontal medial é diminuída durante a fase lútea e a valência afetiva do estímulo ao qual responde é invertida (isto é, responde apenas a estímulos negativos em vez de a estímulos positivos). , como ocorre durante a fase folicular). Essas mudanças estão ausentes em mulheres com PMDD. 2) em mulheres normais durante a fase lútea, há um aumento da inibição cortical - um efeito presumido dos efeitos ativadores do receptor GABA do metabólito da progesterona alopregnanolona. Este efeito está ausente em mulheres com PMDD. Ambos os dados animais e humanos sugerem ainda o papel de uma resposta cortical perturbada aos neuroesteróides derivados da progesterona em PMDD. Assim, mudanças repentinas nos níveis de alopregnanolona (como ocorre no início da fase lútea com níveis crescentes de progesterona) resultam em excitabilidade subcortical e irritabilidade em roedores, enquanto a eliminação de alterações em neuroesteróides derivados de progesterona (com inibição da síntese de neuroesteróides) com sucesso previne o surgimento do estado disfórico no TDPM.

Ativação de Rede Diferencial: Distúrbios psiquiátricos caracterizados por desregulação do estado afetivo - depressão e TDPM - são cada vez mais reconhecidos como são "distúrbios de rede" nos quais a sinalização elétrica aberrante em redes neuronais de larga escala medeia os sintomas clínicos. Estudos recentes documentaram equilíbrio prejudicado na ativação entre o córtex pré-frontal esquerdo e direito em pacientes com TDPM. Em particular, semelhante ao transtorno depressivo maior, o equilíbrio entre o poder de oscilação alfa no hemisfério esquerdo e direito é deslocado para a esquerda em pacientes com TDPM. A presença de oscilações alfa corresponde a uma diminuição relativa da atividade neuronal (relação inversa). Portanto, tal assimetria alfa desviada para a esquerda é indicativa de hipoativação do hemisfério esquerdo - um achado comum em exames de imagem de pacientes com TDM. Uma vez que esta assimetria é exacerbada durante a fase lútea, mas não na fase folicular (correspondente ao curso de tempo da apresentação dos sintomas no TDPM, levantamos a hipótese de que a normalização bem-sucedida das oscilações alfa em mulheres com DDPM seria uma abordagem plausível para a remediação dos sintomas. Essa intervenção no nível da rede pode ser realizada com estimulação cerebral pela aplicação de correntes elétricas fracas, uma abordagem não invasiva para modular a dinâmica da rede cortical intrínseca. A vantagem dessa abordagem é dupla: ela não é farmacológica e, portanto, evita os efeitos colaterais concomitantes; e fornecerá insights de nível sistêmico sobre a fisiopatologia subjacente à desregulação do estado de humor.

A estimulação cerebral por correntes elétricas constantes aplicadas ao couro cabeludo (tDCs) modula a excitabilidade neuronal em humanos. A estimulação de corrente transcraniana com formas de onda de estimulação de onda senoidal (estimulação de corrente alternada transcraniana, tACS) provavelmente aumenta as oscilações corticais de uma maneira específica de frequência. Os mecanismos de campos elétricos fracos gerados por tDCS e tACS demonstraram anteriormente interagir com a atividade da rede cortical, alterando a estrutura da atividade temporal da sinalização elétrica no córtex. Neste estudo, avaliaremos se o tACS diminuirá a potência alfa frontal esquerda (8-12 Hz) e se a extensão da diminuição varia de acordo com a fase do ciclo menstrual. Um objetivo exploratório será examinar a gravidade dos sintomas de PMDD coletados diariamente durante o ciclo de estimulação e comparar essa gravidade com as classificações de sintomas de linha de base coletadas durante o estudo de diagnóstico de PMDD a partir do qual esses participantes serão recrutados. A justificativa para essa estimulação são os déficits conhecidos na estrutura geral da atividade cortical nessa faixa de frequência em pacientes com transtornos do humor e os benefícios clínicos previamente demonstrados do tDCS no tratamento de transtornos do humor. Neste estudo, usaremos formas de onda de estimulação mais direcionadas empregando tACS bilateral em vez de tDCS. Nossa hipótese é que essa escolha de uma forma de onda mais sofisticada que aumenta diretamente a sincronização entre os dois hemisférios pode ser mais eficaz no engajamento do alvo. O tDCS modula os níveis gerais de atividade da área cortical alvo de maneira não específica. Aqui, no entanto, propomos avaliar uma modalidade de estimulação mais específica, tACS, (frequência de estimulação de 10 Hz) que demonstrou melhorar seletivamente os ritmos alfa corticais. Uma vez que a população selecionada de pacientes exibe déficits específicos na banda de frequência alfa, nossa abordagem de estimulação fornecerá uma manipulação mais direcionada e, portanto, possivelmente mais eficaz.

História do Protocolo: Este protocolo foi originalmente concebido para testar a eficácia terapêutica do tACS em PMDD em um estudo cruzado duplo-cego, randomizado, controlado por simulação de 5 sessões de tACS. Não foi possível recrutar indivíduos, em grande parte devido às muitas sessões diárias de tratamento necessárias. Subseqüentemente, mudamos o foco principal do estudo para determinar se uma única sessão de tACS envolvia oscilações alfa corticais pré-frontais esquerdas e, ao reduzi-las, reduzia a assimetria alfa. Além disso, perguntamos se esse efeito era dependente da fase do ciclo menstrual.