Ausrichtung auf die interhemisphärische Alpha-Kohärenz mit tACS zur Behandlung von PMDD

Die prämenstruelle dysphorische Störung (PMDD) beschreibt das zyklische Auftreten affektiver Symptome und daraus resultierender Beeinträchtigungen während der Lutealphase des Menstruationszyklus. Ziel des Experiments ist es festzustellen, ob die transkranielle elektrische Wechselstromstimulation (tACS) die präfrontalen Alpha-Oszillationsfrequenzen bei Frauen mit PMDD verändert, deren Störung mit anderen Stimmungsstörungen in Verbindung gebracht wurde. Ein sekundäres Ziel ist es zu bestimmen, ob die Menstruationszyklusphase die Auswirkungen von tACS auf Alpha-Oszillationen beeinflusst. Die Demonstration der „Zielbindung“ (Veränderungen der linken präfrontalen Alpha-Oszillationsfrequenzen mit tACS) ist ein notwendiger erster Schritt, bevor mit nachfolgenden Forschungen fortgefahren wird, die testen würden, ob tACS eine potenzielle Behandlung für diese Störung ist – vielversprechende Forschungen zu anderen Stimmungsstörungen legen dies nahe Vielleicht.

Die Ursache von PMDD ist unbekannt, die Morbidität beträchtlich und die identifizierten Behandlungen in ihrer Wirksamkeit begrenzt, da 40 % der PMDD-Frauen nicht auf SSRIs ansprechen und viele weitere Frauen die durch Antidepressiva verursachten Nebenwirkungen nicht tolerieren. PMDD ist weit verbreitet (6–8 % der Frauen im gebärfähigen Alter), begleitet von einer erheblichen Morbidität und daher ein erhebliches Problem für die öffentliche Gesundheit. Laut World Health Calculations wird PMDD allein in den USA mit 4,5 Millionen behinderungsbereinigten Lebensjahren in Verbindung gebracht. Der Grund für das Testen, ob tACS die Zielbindung in der follikulären gegenüber der lutealen Phase des Menstruationszyklus unterschiedlich verändert, wird unten beschrieben.

Unterschiedliche Auswirkungen auf die kortikale Aktivität: Die Gründe für das Testen, ob tACS die Zielbindung in der follikulären gegenüber der lutealen Phase des Menstruationszyklus unterschiedlich verändert, sind wie folgt: 1) Rolle der Hormone: Während es wenig Hinweise auf eine ovarielle Dysfunktion gibt, spielt PMDD eine Rolle für die Reproduktionshormone sind eindeutig beteiligt, da unsere eigene Arbeit und die anderer gezeigt haben, dass die Unterdrückung der Ovarialfunktion bei einer Mehrheit der Frauen mit PMDD zu einer vollständigen Remission der Symptome führt, während die Zugabe von Gonadenhormonen zu einer Rückkehr der Symptome bei Frauen mit PMDD führt PMDD, ohne Symptome bei den Kontrollen. Sowohl Estradiol als auch Progesteron scheinen in diesem Paradigma in der Lage zu sein, eine Stimmungsdestabilisierung herbeizuführen. Kürzlich abgeschlossene Studien unserer Gruppe zeigen weiter, dass eine kontinuierliche Verabreichung von Hormonen über einen Zeitraum von mehr als einem Monat zu einer anhaltenden Symptomremission im Anschluss an die anfängliche beschleunigte Episode führt. Somit scheinen dysphorische Stimmungszustände bei PMDD eher durch normale Veränderungen der Keimdrüsenhormone als durch Exposition gegenüber erhöhten Hormonspiegeln induziert zu werden (d. h. Frauen mit PMDD reagieren unterschiedlich empfindlich auf die stimmungsdysregulatorischen Wirkungen reproduktiver Steroide).

Obwohl es umfangreiche Literatur gibt, die die Wirkungen reproduktiver Steroide und damit des Menstruationszyklus auf die kortikale Aktivität zeigt, sind die üblicherweise beschriebenen Wirkungen bei Frauen mit PMDD gestört. Beispiele umfassen die folgenden: 1) Bei normalen Frauen ist die Aktivierung des medialen orbitofrontalen Kortex während der Lutealphase verringert und die affektive Wertigkeit des Reizes, auf den er reagiert, ist umgekehrt (d. h. er reagiert nur auf negative Reize und nicht auf positive Reize). , wie es während der Follikelphase auftritt). Diese Veränderungen fehlen bei Frauen mit PMDD. 2) bei normalen Frauen während der Lutealphase gibt es eine Zunahme der kortikalen Hemmung – eine vermutete Wirkung des GABA-Rezeptors, die Wirkungen des Progesteron-Metaboliten Allopregnanolon aktiviert. Dieser Effekt fehlt bei Frauen mit PMDD. Sowohl tierische als auch menschliche Daten deuten ferner auf die Rolle einer gestörten kortikalen Reaktion auf Progesteron-abgeleitete Neurosteroide bei PMDD hin. So führen plötzliche Änderungen der Allopregnanolonspiegel (wie sie zu Beginn der Lutealphase mit steigenden Progesteronspiegeln auftreten) zu einer subkortikalen Erregbarkeit und Reizbarkeit bei Nagetieren, während die Eliminierung von Veränderungen in Progesteron-abgeleiteten Neurosteroiden (mit Hemmung der Neurosteroidsynthese) erfolgreich ist verhindert das Auftreten des dysphorischen Zustands bei PMDD.

Differentielle Netzwerkaktivierung: Psychiatrische Störungen, die durch eine Dysregulation des affektiven Zustands gekennzeichnet sind – Depression und PMDD – werden zunehmend erkannt, ebenso wie „Netzwerkstörungen“, bei denen eine abweichende elektrische Signalübertragung in großen neuronalen Netzwerken die klinischen Symptome vermittelt. Jüngste Studien haben ein gestörtes Gleichgewicht in der Aktivierung zwischen dem linken und rechten präfrontalen Kortex bei Patienten mit PMDD dokumentiert. Insbesondere ist bei Patienten mit PMDD, ähnlich wie bei einer Major Depression, das Gleichgewicht zwischen der Alpha-Oszillationskraft in der linken und der rechten Hemisphäre nach links verschoben. Das Vorhandensein von Alpha-Oszillationen entspricht einer relativen Abnahme der neuronalen Aktivität (umgekehrte Beziehung). Daher weist eine solche nach links verschobene Alpha-Asymmetrie auf eine Hypoaktivierung der linken Hemisphäre hin – ein häufiger Befund in Bildgebungsstudien von Patienten mit MDD. Da diese Asymmetrie während der Lutealphase, aber nicht während der Follikelphase (entsprechend dem zeitlichen Verlauf der Symptompräsentation bei PMDD) verstärkt wird, nehmen wir an, dass eine erfolgreiche Normalisierung der Alpha-Oszillationen bei Frauen mit PMDD ein plausibler Ansatz zur Symptombehebung wäre. Diese Intervention auf Netzwerkebene kann mit Gehirnstimulation durch Anwendung schwacher elektrischer Ströme erreicht werden, einem nicht-invasiven Ansatz zur Modulation der intrinsischen kortikalen Netzwerkdynamik. Der Vorteil dieses Ansatzes ist zweifach: er ist nicht pharmakologisch und vermeidet somit die ansonsten begleitenden Nebenwirkungen; und es wird Einblicke auf Systemebene in die Pathophysiologie liefern, die der Dysregulation des Stimmungszustands zugrunde liegt.

Die Hirnstimulation durch konstante elektrische Ströme, die an die Kopfhaut angelegt werden (tDCs), moduliert die neuronale Erregbarkeit beim Menschen. Transkranielle Stromstimulation mit Sinuswellen-Stimulationswellenformen (transkranielle Wechselstromstimulation, tACS) verstärkt wahrscheinlich kortikale Oszillationen in einer frequenzspezifischen Weise. Es wurde zuvor gezeigt, dass die Mechanismen schwacher elektrischer Felder, die durch tDCS und tACS erzeugt werden, mit der kortikalen Netzwerkaktivität interagieren, indem sie die zeitliche Aktivitätsstruktur der elektrischen Signalübertragung im Kortex verändern. In dieser Studie werden wir beurteilen, ob tACS die linke frontale Alphaleistung (8-12 Hz) verringert und ob das Ausmaß der Verringerung je nach Menstruationszyklusphase variiert. Ein exploratives Ziel besteht darin, den Schweregrad der täglich während des Stimulationszyklus gesammelten PMDD-Symptome zu untersuchen und diesen Schweregrad mit den Grundlinien-Symptombewertungen zu vergleichen, die während der PMDD-Diagnosestudie gesammelt wurden, aus der diese Teilnehmer rekrutiert werden. Die Begründung für diese Stimulation sind die bekannten Defizite in der Gesamtstruktur der kortikalen Aktivität in diesem Frequenzband bei Patienten mit affektiven Störungen und der zuvor gezeigte klinische Nutzen von tDCS bei der Behandlung von affektiven Störungen. In dieser Studie werden wir gezieltere Stimulationswellenformen verwenden, indem wir bilaterale tACS anstelle von tDCS verwenden. Wir stellen die Hypothese auf, dass diese Wahl einer anspruchsvolleren Wellenform, die die Synchronisation zwischen den beiden Hemisphären direkt verbessert, beim Angriff auf das Ziel effektiver sein kann. tDCS moduliert das Gesamtaktivitätsniveau des anvisierten kortikalen Bereichs auf unspezifische Weise. Hier schlagen wir jedoch vor, eine spezifischere Stimulationsmodalität, tACS (10 Hz Stimulationsfrequenz), zu evaluieren, die nachweislich kortikale Alpha-Rhythmen selektiv verstärkt. Da die ausgewählte Patientenpopulation Berichten zufolge spezifische Defizite im Alpha-Frequenzband aufweist, wird unser Stimulationsansatz eine gezieltere und daher möglicherweise effektivere Manipulation ermöglichen.

Verlauf des Protokolls: Dieses Protokoll wurde ursprünglich entwickelt, um die therapeutische Wirksamkeit von tACS bei PMDD in einer doppelblinden, randomisierten, scheinkontrollierten Crossover-Studie mit 5 tACS-Sitzungen zu testen. Wir waren nicht in der Lage, Probanden zu rekrutieren, was größtenteils auf die vielen erforderlichen täglichen Behandlungssitzungen zurückzuführen ist. Anschließend änderten wir den Hauptfokus der Studie auf die Bestimmung, ob eine einzelne tACS-Sitzung linke präfrontale kortikale Alpha-Oszillationen hervorrief und durch deren Reduzierung die Alpha-Asymmetrie reduzierte. Wir fragten weiter, ob dieser Effekt von der Menstruationszyklusphase abhängig ist.