Apuntando a la coherencia alfa interhemisférica con tACS para tratar el TDPM

El trastorno disfórico premenstrual (TDPM) describe la aparición cíclica de síntomas afectivos y el deterioro resultante durante la fase lútea del ciclo menstrual. El objetivo del experimento es determinar si la estimulación eléctrica de corriente alterna transcraneal (tACS) alterará las frecuencias oscilatorias alfa prefrontales en mujeres con TDPM, cuya interrupción se ha implicado en otros trastornos del estado de ánimo. Un objetivo secundario es determinar si la fase del ciclo menstrual influirá en los efectos de tACS en las oscilaciones alfa. La demostración de la "compromiso del objetivo" (alteraciones en las frecuencias oscilatorias alfa prefrontales izquierdas con tACS) es un primer paso necesario antes de seguir adelante con investigaciones posteriores que probarían si tACS es un tratamiento potencial para este trastorno; investigaciones prometedoras en otros trastornos del estado de ánimo sugieren que tal vez.

Se desconoce la causa del TDPM, la morbilidad es considerable y los tratamientos identificados tienen una eficacia limitada, ya que el 40 % de las mujeres con TDPM no responden a los ISRS y muchas mujeres adicionales no toleran los efectos secundarios inducidos por los antidepresivos. El TDPM es frecuente (6-8% de las mujeres en edad reproductiva), acompañado de una morbilidad sustancial y, por lo tanto, un problema de salud pública significativo. De hecho, según World Health Calculations, el TDPM está asociado con 4,5 millones de años de vida ajustados por discapacidad solo en los EE. UU. A continuación se describe la justificación para probar si el tACS altera de manera diferencial el compromiso del objetivo en las fases folicular y lútea del ciclo menstrual.

Efectos diferenciales sobre la actividad cortical: La justificación para probar si tACS altera de manera diferencial la participación del objetivo en las fases folicular y lútea del ciclo menstrual es la siguiente: 1) Papel de las hormonas: Si bien hay poca evidencia de disfunción ovárica en el TDPM, un papel para el Las hormonas reproductivas están claramente implicadas, ya que nuestro propio trabajo y el de otros ha demostrado que la supresión de la función ovárica da como resultado una remisión completa de los síntomas en la mayoría de las mujeres con TDPM, mientras que volver a agregar hormonas gonadales da como resultado el regreso de los síntomas en mujeres con TDPM. PMDD, sin síntomas observados en los controles. Tanto el estradiol como la progesterona parecen capaces de precipitar la desestabilización del estado de ánimo en este paradigma. Los estudios completados recientemente por nuestro grupo demuestran además que la administración continua de hormonas durante más de un mes da como resultado una remisión sostenida de los síntomas posterior al episodio precipitado inicial. Por lo tanto, los estados de ánimo disfóricos en el TDPM parecen ser inducidos por cambios normales en las hormonas gonadales más que por la exposición a niveles elevados de hormonas (es decir, las mujeres con TDPM son diferencialmente sensibles a los efectos desreguladores del estado de ánimo de los esteroides reproductivos).

Aunque existe literatura sustancial que demuestra los efectos de los esteroides reproductivos y, por extensión, el ciclo menstrual sobre la actividad cortical, los efectos generalmente descritos se alteran en mujeres con TDPM. Los ejemplos incluyen lo siguiente: 1) en mujeres normales, la activación de la corteza orbitofrontal medial disminuye durante la fase lútea y la valencia afectiva del estímulo al que responde se invierte (es decir, responde solo a estímulos negativos en lugar de a estímulos positivos). , como ocurre durante la fase folicular). Estos cambios están ausentes en las mujeres con TDPM. 2) en mujeres normales durante la fase lútea, hay un aumento en la inhibición cortical - un presunto efecto de los efectos activadores del receptor GABA del metabolito de progesterona alopregnanolona. Este efecto está ausente en mujeres con TDPM. Tanto los datos en animales como en humanos sugieren además el papel de una respuesta cortical alterada a los neuroesteroides derivados de la progesterona en el TDPM. Por lo tanto, los cambios repentinos en los niveles de alopregnanolona (como ocurre al comienzo de la fase lútea con niveles crecientes de progesterona) dan como resultado excitabilidad e irritabilidad subcortical en roedores, mientras que la eliminación de los cambios en los neuroesteroides derivados de la progesterona (con inhibición de la síntesis de neuroesteroides) tiene éxito. previene la aparición del estado disfórico en el TDPM.

Activación de red diferencial: los trastornos psiquiátricos caracterizados por la desregulación del estado afectivo (depresión y TDPM) se reconocen cada vez más como "trastornos de red" en los que la señalización eléctrica aberrante en redes neuronales a gran escala media los síntomas clínicos. Estudios recientes han documentado un equilibrio alterado en la activación entre la corteza prefrontal izquierda y derecha en pacientes con TDPM. En particular, de manera similar al trastorno depresivo mayor, el equilibrio entre el poder de oscilación alfa en el hemisferio izquierdo y derecho se desplaza hacia la izquierda en pacientes con TDPM. La presencia de oscilaciones alfa corresponde a una disminución relativa de la actividad neuronal (relación inversa). Por lo tanto, tal asimetría alfa desplazada a la izquierda es indicativa de hipoactivación del hemisferio izquierdo, un hallazgo común en estudios de imágenes de pacientes con MDD. Dado que esta asimetría se exacerba durante la fase lútea pero no la folicular (correspondiente al curso temporal de la presentación de los síntomas en el TDPM, planteamos la hipótesis de que la normalización exitosa de las oscilaciones alfa en mujeres con TDPM sería un enfoque plausible para la remediación de los síntomas. Esta intervención a nivel de red se puede lograr con estimulación cerebral mediante la aplicación de corrientes eléctricas débiles, un enfoque no invasivo para modular la dinámica intrínseca de la red cortical. La ventaja de este enfoque es doble: no es farmacológico y, por lo tanto, evita los efectos secundarios concomitantes; y proporcionará conocimientos a nivel de sistemas sobre la fisiopatología subyacente a la desregulación del estado de ánimo.

La estimulación cerebral por corrientes eléctricas constantes aplicadas al cuero cabelludo (tDC) modula la excitabilidad neuronal en humanos. La estimulación de corriente transcraneal con formas de onda de estimulación de onda sinusoidal (estimulación de corriente alterna transcraneal, tACS) probablemente mejora las oscilaciones corticales en una forma específica de frecuencia. Se ha demostrado previamente que los mecanismos de campos eléctricos débiles generados por tDCS y tACS interactúan con la actividad de la red cortical al alterar la estructura de actividad temporal de la señalización eléctrica en la corteza. En este estudio, evaluaremos si tACS disminuirá la potencia alfa frontal izquierda (8-12 Hz) y si el grado de disminución varía según la fase del ciclo menstrual. Un objetivo exploratorio será examinar la gravedad de los síntomas del TDPM recopilados diariamente durante el ciclo de estimulación y comparar esa gravedad con las calificaciones de los síntomas de referencia recopilados durante el estudio de diagnóstico del TDPM del cual se reclutarán estos participantes. La justificación de esta estimulación son los déficits conocidos en la estructura general de la actividad cortical en esta banda de frecuencia en pacientes con trastornos del estado de ánimo y los beneficios clínicos previamente demostrados de tDCS en el tratamiento de los trastornos del estado de ánimo. En este estudio, utilizaremos formas de onda de estimulación más específicas empleando tACS bilateral en lugar de tDCS. Nuestra hipótesis es que esta elección de una forma de onda más sofisticada que mejora directamente la sincronización entre los dos hemisferios puede ser más efectiva para atacar al objetivo. tDCS modula los niveles de actividad general del área cortical objetivo de una manera no específica. Aquí, sin embargo, proponemos evaluar una modalidad de estimulación más específica, tACS, (frecuencia de estimulación de 10 Hz) que ha demostrado mejorar selectivamente los ritmos alfa corticales. Dado que, según se informa, la población de pacientes seleccionados exhibe déficits específicos en la banda de frecuencia alfa, nuestro enfoque de estimulación proporcionará una manipulación más específica y, por lo tanto, posiblemente más efectiva.

Historial del protocolo: este protocolo se diseñó originalmente para probar la eficacia terapéutica de tACS en el TDPM en un estudio cruzado doble ciego, aleatorizado, con control simulado de 5 sesiones de tACS. No pudimos reclutar sujetos, en gran parte debido a las muchas sesiones de tratamiento diarias requeridas. Posteriormente, cambiamos el enfoque principal del estudio para determinar si una sola sesión de tACS activaba oscilaciones alfa corticales prefrontales izquierdas y, al reducirlas, reducía la asimetría alfa. Además, preguntamos si este efecto dependía de la fase del ciclo menstrual.