Anestetisk dybdekontroll ved bruk av CLADS vs. TCI hos pasienter med LVSDF

MATERIALER OG METODER:

Pasienten vil bli premedisinert med oral tablett alprazolam 0,25 mg natten før og om morgenen operasjonen. På anestesirommet 16 G i.v. kanyle vil bli satt inn og følgende monitorer vil bli festet: kontinuerlig pulsoksymetri (SpO2), elektrokardiogram (EKG), periodisk ikke-invasivt blodtrykk (S/anestesimonitor, Datex Ohmeda Inc., Madison, WI) og kontinuerlig BIS ( BIS XP, Aspect Medical Systems, Newton, MA i S/5 anestesimonitor). Pre-induksjon arteriell linje og sentral linje vil bli satt inn hos alle pasienter og kontinuerlige målinger av arterielt blodtrykk og sentralt venetrykk vil bli registrert. Det vil også bli satt inn lungearteriekateter hos alle pasienter for overvåking av hjertevolum. Alle invasive linjer vil bli satt inn under lokalbedøvelse. NIBP-målinger vil bli stoppet etter transdusering av arteriell linje, fordi det kan forstyrre vurderingen av MOAA/S-score.

Alle pasientene vil få i.v. fentanyl i en dose på 3 µg.kg-1 over en periode på 3 minutter, etterfulgt av propofoladministrasjon enten ved CLADS eller TCI.

Gruppe 1:

Propofol vil bli administrert med Diprifusor (Marsh Pharmacokinetic-modell, Master TCI-pumpe, Fresenius Kabi; Bad Homburg; Tyskland) med start ved en forhåndsbestemt målplasmapropofolkonsentrasjon (Cp) på 1,8 µg.ml-1 basert på en tidligere studie. Ytterligere målkonsentrasjoner ble satt i henhold til Dixon opp og ned-metoden. En svikt vil bli fulgt av en økning i målplasmakonsentrasjonen hos neste pasient med 0,2 µg.ml-1 og en suksess vil bli fulgt av en reduksjon i målplasmakonsentrasjonen hos neste pasient med 0,2 µg.ml-1. TCI-pumpen vil bli kontrollert manuelt, og alle data inkludert BIS og vitale data vil bli registrert gjennom CLADS til en bærbar PC. MOAA/S vil bli vurdert hvert 15. sekund for å vurdere tid til tap av bevissthet; BIS og HR vil bli registrert hvert 5. sekund og MAP og PAP hvert 10. sekund. Dermed vil anestesidybdekontrollen vurderes basert på tid for å oppnå tap av bevissthet og ved å sammenligne dosen av propofol som kreves for induksjon og vedlikehold. BIS-overskridelser og hemodynamisk stabilitet vil bli notert. I tilfelle pasienten taper bevissthet innen 5 minutter, vil en observasjonsperiode på 2 minutter tillates for å oppnå mål BIS. Dersom pasienten ikke oppnår mål BIS etter denne perioden, vil saken anses som svikt. På den annen side, hvis pasienten oppnår mål BIS innen denne perioden vil det anses som en suksess. I tilfeller hvor verken LOC eller mål-BIS vil bli oppnådd innen 5 minutter, vil også Vecuronium bli administrert i en dose på 0,1 mg.kg-1 etter LOC og pasienten vil bli intubert etter 4 minutter. Pasienter vil bli ventilert gjennom ansiktsmaske for å opprettholde normokapni ved å administrere luft-oksygenblanding med FiO2 på 0,6 i løpet av induksjonsperioden til intubasjon. Fentanylinfusjon 1µg.kg.h-1 vil gi analgesi med ytterligere boluser på 1µg.kg-1 før hudsnitt, sternotomi og ved oppstart av CPB. Ytterligere bolus av smertestillende tilskudd (fentanyl 1µg.kg-1) vil bli gitt når gjennomsnittlig arteriell trykk (MAP) eller hjertefrekvens overstiger 25 % av baseline <50. Hvis hypertensjon eller takykardi vedvarer med BIS≤50, vil enten nitroglyserininfusjon eller esmolol brukes. Ved hypotensjonstilstander vil inotropisk støtte og/eller vasopressor initieres etter å ha sikret normovolemi. Atropinsulfat vil bli brukt til å behandle bradykardi (hjertefrekvens <45b.p.m.) etter utelukkelse av andre behandlingsbare årsaker. MAP på CPB vil opprettholdes mellom 50 og 80 mmHg ved bruk av fenylefrin/nitroglyserin etter behov. Systemisk hypotermi opp til 28ºC vil bli praktisert under CPB og pasienter vil aktivt varmes opp til 36ºC før separasjon fra CPB.

Antall pasienter som viser episoder med hypotensjon eller hypertensjon og antall episoder med hypotensjon eller hypertensjon som krever endring i propofolmålkonsentrasjonen eller administrering av vasoaktive legemidler vil bli registrert.

Basert på respons fra den forrige pasienten på propofoladministrasjon ved bruk av Diprifusor ved en forhåndsbestemt målplasmapropofolkonsentrasjon (Cp), vil ytterligere økninger eller reduksjoner av Cp hos de påfølgende pasientene være basert på Dixons opp og ned metode. Mål-Cp vil økes med 0,2 µg.ml-1 hos pasienter som ikke oppnår BIS på 50 og Cp vil reduseres i påfølgende tilfeller med 0,2 µg.ml-1 hos pasienter som gjør det. Dermed vil seks til åtte par mislykket overgang være nødvendig for å beregne EC50 (dvs. målkonsentrasjonen der 50 % av pasientene oppnår BIS på 50). Gjennomsnittet av midtverdien av disse overgangene vil bli brukt for å utlede EC50.

På slutten av studien vil BIS-dataene bli analysert for offline-bestemmelse av induksjonstid. Det er definert som tidspunktet da BIS når ≤50 for 2 påfølgende avlesninger fra starten av propofolinfusjonen.

Gruppe 2:

I CLADS-gruppen vil induksjon og vedlikehold utføres automatisk i henhold til BIS. Hemodynamikk vil bli kontrollert automatisk gjennom CLADS så vel som gjennom manuell ionotrop støtte som beskrevet ovenfor.

CLADS er et farmakodynamisk-farmakokinetisk modellbasert adaptivt infusjonssystem, som bruker BIS som kontrollert variabel og standard infusjonspumpe som "aktuator". 'Kontrollalgoritmen' er basert på forholdet mellom ulike propofol-infusjonshastigheter (som produserer forskjellige plasmakonsentrasjoner) og BIS, tatt i betraktning de farmakokinetiske variablene (fordeling, clearance). Dette ble etablert i utviklingsstadiet til CLADS. Algoritmen endrer propofol-infusjonshastigheten for å styre og opprettholde BIS til det angitte målet ved å ta hensyn til eksisterende BIS, tidsforløpt siden initiering av infusjon, farmakokinetikk, tidsforsinkelsesfaktor mellom sensing og gjennomsnitt av BIS-data, tidsforsinkelsesfaktor mellom endring i infusjonshastighet og faktisk endring i plasmakonsentrasjonen av propofol, samt maksimal effekt av propofol.

En IBM-kompatibel PC med PENTIUM 4 eller høyere prosessor brukes til å implementere kontrollalgoritmen, gi et brukergrensesnitt og kontrollere kommunikasjon gjennom serielle porter (RS 232) med infusjonssystem (Pilot-C; Fresenius, Paris, Frankrike) og vital sign monitor (AS5; Datex Ohmeda Division, GE Healthcare, Singapore). Medikamentleveringen kan operere i to moduser - manuell og automatisk. I manuell modus styres propofol-infusjonshastigheten manuelt via tastaturet. I "automatisk" modus kontrollerer systemet automatisk propofol/isofluranadministrasjon i henhold til kontrollalgoritmen. Den automatiske modusen har videre tre alternativer: (i) induksjon, (ii) vedlikehold og (iii) induksjon kombinert med vedlikehold. Brukeren må angi en mål BIS-verdi, alder, vekt, høyde sammen med status for pasient-lav risiko (ASA I-III), høy risiko (ASA III-IV, NYHA klasse III), svært høy risiko (ASA IV- V, NYHA III-IV), eller pediatrisk. Systemet kan også fungere i 'monitor'-modus, hvor det kun oppdaterer BIS og andre pasientdata og gir en grafisk visning av gjeldende og trendverdier.

Systemet oppdaterer de elektroencefalografiske dataene hvert 5. sekund og beregner BIS-feilen (target BIS-actual BIS). Den bruker PID (proporsjonal integral differensial) algoritme basert på denne feilen for å gjøre endringene i propofol infusjonshastighet for å oppnå mål BIS. Algoritmen finjusterer hastigheten og varigheten av propofoltilførsel annerledes under induksjons- og vedlikeholdsfasene av anestesitilførsel. Under induksjon prøver kontrolleren å oppnå målkonsentrasjonen på en trinnvis måte (mens den kontinuerlig mottar tilbakemelding av BIS hver 5. s) på grunnlag av forholdet mellom plasmakonsentrasjoner og BIS. Under vedlikehold regnes 30 s som én epoke. De tre innledende så vel som de tre siste BIS-verdiene for hver epoke beregnes som gjennomsnitt og sammenlignes for å vurdere trenden. Når trendene indikerer en økende BIS, settes høyere målkonsentrasjoner og dermed høyere propofolrater og omvendt hvis trendene indikerer en synkende BIS. Disse trendene krysssjekkes også med større epoketrender før det gjøres endringer i medikamenter.

En sikkerhetsfunksjon er lagt til der propofol og andre bedøvelsesmidler stoppes automatisk når hemodynamikken faller under sikkerhetsgrensene satt av operatøren. Dette vil starte på nytt automatisk når hemodynamikken forbedres til verdier over den forhåndsdefinerte nedre grensen. Tidsforsinkelsen for denne automatiske utkoblingen er maksimalt 10 s, som er intervallet for oppdatering av vitalene i kontrolleren.

Tid til å oppnå tap av bevissthet, dose av propofol som kreves for induksjon og vedlikehold, BIS-overskudd og hemodynamikk vil bli registrert hos pasienter som får propofol ved bruk av CLADS.

På slutten av operasjonen vil CLADS/TCI bli avbrutt og pasienten flyttes til postkirurgisk intensivavdeling for elektiv mekanisk ventilasjon.

STATISTISK ANALYSE- Fysiologiske data presenteres som gjennomsnitt (SD) og tidsintervaller presenteres som median (område). Ytelsen til systemet ble vurdert ved å beregne median ytelsesfeil (MDPE), median absolutt ytelsesfeil (MDAPE), wobble og divergens (tidsrelaterte trender) ved å bruke metoder fra Varvel et al.

Ytelsesfeilen er gitt av formelen:

PE = [(BISmeasured-BIStarget)÷BIStarget]×100 Median ytelsesfeil (MDPE) som reflekterer skjevheten til CLADS i det ite emnet, bestemmes som MDPE=median {PEij j=1........Ni } hvor Ni er antall (PE) verdier oppnådd i den ith sub Median ytelsesfeil (MDPE) Median absolutt ytelsesfeil (MDAPE)= median {I PEij j=1........Ni I} Wobble er bestemt fra ligningen Wobble=median {I PEij - MDPEiI , j=1......Ni }

Global Score (GS) – Global Score brukes til å skåre EEG-veiledet dybde av anestesikontrollsystemer med én skalar:

GS=(MDAPE+WOBBLE)÷brøkdel av tid BIS∈(40,60) Divergens er helningen til den lineære regresjonsligningen av absolutt ytelsesfeil mot tid og uttrykkes i enheter av prosentvis divergens per minutt. En positiv verdi indikerer gradvis utvidelse av gapet mellom målverdier og målte verdier, mens en negativ verdi indikerer at målte verdier konvergerer mot målet. MDPE og MDAPE er mål på henholdsvis skjevhet og presisjon, wobble måler den intraindividuelle variasjonen i ytelsesfeilene. Prosenten av tiden når BIS forblir innenfor ±10 av mål-BIS under lukket sløyfe (CLADS-gruppe) eller manuell kontroll (TCI-gruppe) vil også bli beregnet. Tilstrekkelighet av hemodynamisk kontroll vil bli bedømt ut fra prosentandelen av anestesitiden det gjennomsnittlige arterielle blodtrykket og hjertefrekvensen (HR) er innenfor ±25 % av baseline.

Forskjeller mellom gruppene vil bli analysert ved å bruke den uparrede t-testen for parametriske data og Mann-Whitney U-testen for ikke-parametriske data. Telledata vil bli analysert ved hjelp av kjikvadrattesten. Alle analyser vil bli utført med SPSS v21.0 for Windows (SPSS Inc., Chicago IL, U.S.A.) og en P-verdi <0,05 vil bli ansett for å være signifikant.

For beregning av EC50 (plasmakonsentrasjon hvor 50 % pasienter oppnår en BIS) av propofol som kreves for induksjon vil bli beregnet ved hjelp av Dixon og Massey-metoden. Seks til åtte par er nødvendig for å beregne EC50 fra Dixon opp og ned metode. Probitanalyse av dataene for TCI-gruppen vil deretter bli utført for å bestemme EC50 og EC95.

Fra en pilotstudie estimerte etterforskerne at manuell kontroll ved bruk av TCI opprettholdt BIS i området ±10 av målet 70 % av tiden. For å vurdere forbedringen på 20 % fra denne kontrollen, beregnet etterforskerne at de ville trenge å rekruttere 36 pasienter for å oppnå 80 % kraft ved 5 % Type I-feil. Totalt ble 40 pasienter rekruttert, tatt i betraktning mulig utilsiktet pasientslitasje.