Controllo della profondità dell'anestesia utilizzando CLADS rispetto a TCI in pazienti con LVSDF

MATERIALI E METODI:

Il paziente sarà premedicato con compressa orale alprazolam 0,25 mg la sera prima e la mattina dell'intervento. Nella sala anestetica, 16 G i.v. verrà inserita la cannula e verranno collegati i seguenti monitor: pulsossimetria continua (SpO2), elettrocardiogramma (ECG), pressione sanguigna periodica non invasiva (monitor S/Anesthesia, Datex Ohmeda Inc., Madison, WI) e BIS continuo ( BIS XP, Aspect Medical Systems, Newton, MA nel monitor per anestesia S/5). La linea arteriosa pre-induzione e la linea centrale saranno inserite in tutti i pazienti e verranno registrate le misurazioni continue della pressione arteriosa e della pressione venosa centrale. In tutti i pazienti verrà inserito anche un catetere arterioso polmonare per il monitoraggio della gittata cardiaca. Tutte le linee invasive saranno inserite in anestesia locale. Le misurazioni NIBP verranno interrotte dopo la trasduzione della linea arteriosa, poiché potrebbe interferire con la valutazione del punteggio MOAA/S.

Tutti i pazienti riceveranno i.v. fentanil alla dose di 3 µg.kg-1 per un periodo di 3 minuti, seguito dalla somministrazione di propofol mediante CLADS o TCI.

Gruppo 1:

Il propofol verrà somministrato con il Diprifusor (modello Marsh Pharmacokinetic, pompa Master TCI, Fresenius Kabi; Bad Homburg; Germania) a partire da una concentrazione plasmatica target di propofol (Cp) predeterminata di 1,8 µg.ml-1 sulla base di uno studio precedente. Ulteriori concentrazioni target sono state impostate secondo il metodo Dixon up and down. Un fallimento sarà seguito da un aumento della concentrazione plasmatica target nel paziente successivo di 0,2 µg.ml-1 e un successo sarà seguito da una diminuzione della concentrazione plasmatica target nel paziente successivo di 0,2 µg.ml-1. La pompa TCI verrà controllata manualmente e tutti i dati, inclusi BIS e parametri vitali, verranno registrati tramite CLADS in un laptop. MOAA/S sarà valutato ogni 15 secondi per valutare il tempo alla perdita di coscienza; BIS e HR saranno registrati ogni 5 secondi e MAP e PAP ogni 10 secondi. Pertanto, il controllo della profondità dell'anestesia sarà valutato in base al tempo necessario per ottenere la perdita di coscienza e confrontando la dose di propofol richiesta per l'induzione e il mantenimento. Si noteranno gli overshoot BIS e la stabilità emodinamica. Nel caso in cui il paziente raggiunga la perdita di coscienza entro 5 minuti, sarà concesso un periodo di osservazione di 2 minuti per raggiungere l'obiettivo BIS. Se il paziente non raggiunge l'obiettivo BIS dopo questo periodo, il caso sarà considerato un fallimento. D'altra parte, se il paziente raggiunge l'obiettivo BIS entro questo periodo sarà considerato un successo. Nei casi in cui né la LOC né l'obiettivo BIS saranno raggiunti entro 5 minuti sarà considerato un fallimento anche Vecuronio verrà somministrato alla dose di 0,1 mg.kg-1 dopo la LOC e il paziente sarà intubato dopo 4 minuti. I pazienti saranno ventilati tramite maschera facciale per mantenere la normocapnia somministrando una miscela aria-ossigeno con FiO2 di 0,6 durante il periodo di induzione fino all'intubazione. L'infusione di fentanil 1 µg.kg.h-1 fornirà analgesia con boli aggiuntivi di 1 µg.kg-1 prima dell'incisione cutanea, della sternotomia e all'inizio del CPB. Verrà somministrato un bolo aggiuntivo di integratori analgesici (fentanyl 1µg.kg-1) quando la pressione arteriosa media (MAP) o la frequenza cardiaca superano il 25% del basale <50. Se l'ipertensione o la tachicardia persiste con un BIS≤50, verrà utilizzata l'infusione di nitroglicerina o esmololo. In condizioni di ipotensione, il supporto inotropo e/o vasopressore verrà avviato dopo aver assicurato la normovolemia. L'atropina solfato verrà utilizzata per trattare la bradicardia (frequenza cardiaca <45bpm) dopo aver escluso altre cause trattabili. La MAP su CPB sarà mantenuta tra 50 e 80 mmHg utilizzando fenilefrina/nitroglicerina come richiesto. L'ipotermia sistemica fino a 28ºC sarà praticata durante il CPB e i pazienti saranno riscaldati attivamente a 36ºC prima della separazione dal CPB.

Verrà registrato il numero di pazienti che presentano episodi di ipotensione o ipertensione e il numero di episodi di ipotensione o ipertensione che richiedono un cambiamento nella concentrazione target di propofol o la somministrazione di qualsiasi farmaco vasoattivo.

Sulla base della risposta del paziente precedente alla somministrazione di propofol utilizzando Diprifusor a una concentrazione plasmatica di propofol target predeterminata (Cp), ulteriori incrementi o diminuzioni di Cp nei pazienti successivi saranno basati sul metodo up and down di Dixon. La Cp target sarà aumentata di 0,2 µg.ml-1 nei pazienti che non raggiungono BIS di 50 e la Cp sarà ridotta nei casi successivi di 0,2 µg.ml-1 nei pazienti che lo fanno. Pertanto, per il calcolo dell'EC50 (ovvero la concentrazione target alla quale il 50% dei pazienti raggiunge un BIS di 50) saranno necessarie da sei a otto coppie di transizione dal fallimento al successo. La media del valore medio di queste transizioni sarà utilizzata per derivare l'EC50.

Alla fine dello studio i dati BIS saranno analizzati per la determinazione offline del tempo di induzione. È definito come il tempo in cui il BIS raggiunge ≤50 per 2 letture consecutive dall'inizio dell'infusione di propofol.

Gruppo 2:

Nel gruppo CLADS l'induzione e la manutenzione saranno effettuate automaticamente secondo il BIS. L'emodinamica sarà controllata automaticamente tramite CLADS e tramite supporto ionotropico manuale come descritto sopra.

CLADS è un sistema di infusione adattivo basato su modello farmacodinamico-farmacocinetico, che utilizza il BIS come variabile controllata e la pompa di infusione standard come "attuatore". L'"algoritmo di controllo" si basa sulla relazione tra le varie velocità di infusione di propofol (che producono diverse concentrazioni plasmatiche) e il BIS, prendendo in considerazione le variabili farmacocinetiche (distribuzione, clearance). Questo è stato stabilito nella fase di sviluppo di CLADS. L'algoritmo modifica la velocità di infusione di propofol per indirizzare e mantenere il BIS al target prefissato tenendo conto del BIS esistente, del tempo trascorso dall'inizio dell'infusione, della farmacocinetica, del fattore di ritardo temporale tra il rilevamento e la media dei dati BIS, del fattore di ritardo temporale tra la variazione della velocità di infusione e la variazione effettiva della concentrazione plasmatica di propofol, nonché l'effetto di picco del propofol.

Un PC compatibile IBM con processore PENTIUM 4 o superiore viene utilizzato per implementare l'algoritmo di controllo, fornire un'interfaccia utente e controllare la comunicazione tramite porte seriali (RS 232) con sistema di infusione (Pilot-C; Fresenius, Parigi, Francia) e vitale monitor dei segni (AS5; Datex Ohmeda Division, GE Healthcare, Singapore). La somministrazione del farmaco può funzionare in due modalità: manuale e automatica. In modalità manuale, la velocità di infusione di propofol è controllata manualmente tramite la tastiera. In modalità 'automatica', il sistema controlla automaticamente la somministrazione di propofol/isoflurano secondo l'algoritmo di controllo. La modalità automatica ha inoltre tre opzioni: (i) induzione, (ii) mantenimento e (iii) induzione combinata con mantenimento. L'utente deve inserire un valore BIS target, età, peso, altezza insieme allo stato del paziente a basso rischio (ASA I-III), ad alto rischio (ASA III-IV, classe NYHA III), ad altissimo rischio (ASA IV- V, NYHA III-IV) o pediatrico. Il sistema può funzionare anche in modalità "monitor", in cui aggiorna solo i dati BIS e altri dati del paziente e fornisce una visualizzazione grafica dei valori correnti e di tendenza.

Il sistema aggiorna i dati elettroencefalografici ogni 5 s e calcola l'errore BIS (BIS target-BIS effettivo). Utilizza l'algoritmo PID (differenziale integrale proporzionale) basato su questo errore per apportare le modifiche alla velocità di infusione di propofol per raggiungere il BIS target. L'algoritmo regola la velocità e la durata dell'erogazione del propofol in modo diverso durante le fasi di induzione e di mantenimento dell'erogazione dell'anestesia. Durante l'induzione, il controllore cerca di raggiungere la concentrazione target in modo graduale (ricevendo continuamente feedback di BIS ogni 5 s) sulla base della relazione tra concentrazioni plasmatiche e BIS. Durante la manutenzione, 30 s sono considerati un'epoca. I tre valori BIS iniziali e gli ultimi tre di ogni epoca vengono mediati e confrontati per valutare la tendenza. Quando le tendenze indicano un BIS in aumento, vengono impostate concentrazioni target più elevate e quindi tassi di propofol più elevati e viceversa se le tendenze indicano un BIS in diminuzione. Queste tendenze vengono anche confrontate con tendenze di epoche più ampie prima di apportare modifiche ai farmaci.

È stata aggiunta una funzione di sicurezza in cui il propofol e altri anestetici vengono interrotti automaticamente ogni volta che l'emodinamica scende al di sotto dei limiti di sicurezza impostati dall'operatore. Ciò si riavvierebbe automaticamente quando l'emodinamica migliora a valori superiori al limite inferiore predefinito. Il tempo di ritardo per questa interruzione automatica è al massimo di 10 s, che è l'intervallo in cui i segni vitali vengono aggiornati nel controller.

Il tempo per raggiungere la perdita di coscienza, la dose di propofol richiesta per l'induzione e il mantenimento, gli overshoot BIS e l'emodinamica saranno registrati nei pazienti a cui è stato somministrato propofol utilizzando CLADS.

Al termine dell'intervento, CLADS/TCI verrà interrotto e il paziente verrà trasferito all'unità di terapia intensiva post-chirurgica per la ventilazione meccanica elettiva.

ANALISI STATISTICA - I dati fisiologici sono presentati come media (DS) e gli intervalli di tempo sono presentati come mediana (range). Le prestazioni del sistema sono state valutate calcolando l'errore di prestazione mediana (MDPE), l'errore di prestazione assoluta mediana (MDAPE), l'oscillazione e la divergenza (tendenze relative al tempo) utilizzando i metodi di Varvel et al.

L'errore di prestazione è dato dalla formula:

PE = [(BISmeasured-BIStarget)÷BIStarget]×100 L'errore di prestazione mediano (MDPE) che riflette il bias di CLADS nell'i-esimo soggetto è determinato come MDPE=median {PEij j=1........Ni } dove Ni è il numero di valori (PE) ottenuti nell'i-esimo sub Median Performance Error (MDPE) Median Absolute Performance Error (MDAPE)= median {I PEij j=1........Ni I} Wobble è determinato dall'equazione Wobble=median {I PEij - MDPEiI , j=1......Ni }

Punteggio globale (GS) - Il punteggio globale viene utilizzato per valutare la profondità guidata da EEG dei sistemi di controllo dell'anestesia con uno scalare:

GS=(MDAPE+WOBBLE)÷frazione di tempo BIS∈(40,60) La divergenza è la pendenza dell'equazione di regressione lineare dell'errore di prestazione assoluta rispetto al tempo ed è espressa in unità di divergenza percentuale al minuto. Un valore positivo indica un progressivo allargamento del divario tra i valori target e quelli misurati, mentre un valore negativo indica che i valori misurati stanno convergendo sul target. MDPE e MDAPE sono rispettivamente misure di bias e precisione, wobble misura la variabilità intra-individuale negli errori di prestazione. Verrà calcolata anche la percentuale di tempo in cui il BIS rimane entro ±10 del BIS target durante il controllo a circuito chiuso (gruppo CLADS) o manuale (gruppo TCI). L'adeguatezza del controllo emodinamico sarà giudicata dalla percentuale di tempo di anestesia in cui la pressione arteriosa media e la frequenza cardiaca (FC) sono entro ± 25% rispetto al basale.

Le differenze tra i gruppi saranno analizzate utilizzando il test t per dati non accoppiati per dati parametrici e il test U di Mann-Whitney per dati non parametrici. I dati di conteggio saranno analizzati utilizzando il test del chi-quadrato. Tutte le analisi verranno eseguite utilizzando SPSS v21.0 per Windows (SPSS Inc., Chicago IL, USA) e un valore P <0,05 sarà considerato significativo.

Per il calcolo dell'EC50 (concentrazione plasmatica alla quale il 50% dei pazienti raggiunge un BIS) del propofol necessario per l'induzione verrà calcolato utilizzando il metodo Dixon e Massey. Sono necessarie da sei a otto coppie per calcolare l'EC50 con il metodo Dixon up and down. L'analisi probit dei dati per il gruppo TCI verrà quindi eseguita per determinare EC50 e EC95.

Da uno studio pilota, i ricercatori hanno stimato che il controllo manuale mediante TCI manteneva il BIS nell'intervallo di ±10 del target il 70% delle volte. Per valutare il miglioramento del 20% da questo controllo, i ricercatori hanno calcolato che avrebbero dovuto reclutare 36 pazienti per ottenere l'80% di potenza con il 5% di errore di tipo I. Sono stati reclutati un totale di 40 pazienti, tenendo conto del possibile attrito involontario del paziente.