在 LVSDF 患者中使用 CLADS 与 TCI 进行麻醉深度控制

材料和方法：

患者将在手术前一天晚上和手术当天早上预先服用口服片剂阿普唑仑 0.25 毫克。 在麻醉室，16 G i.v. 将插入插管并连接以下监测器：连续脉搏血氧仪 (SpO2)、心电图 (ECG)、周期性无创血压（S/Anesthesia 监测器，Datex Ohmeda Inc.，Madison，WI）和连续 BIS（ BIS XP, Aspect Medical Systems, Newton, MA 在 S/5 麻醉监视器中）。 将在所有患者中插入预诱导动脉管和中心管，并记录连续的动脉血压和中心静脉压测量值。 还将在所有患者中插入肺动脉导管以监测心输出量。 所有侵入性线都将在局部麻醉下插入。 NIBP 测量将在换能动脉线后停止，因为它可能会干扰 MOAA/S 评分的评估。

所有患者都将接受静脉注射。 在 3 分钟内以 3µg.kg-1 的剂量服用芬太尼，然后通过 CLADS 或 TCI 给予异丙酚。

第 1 组：

异丙酚将与 Diprifusor（Marsh 药代动力学模型，Master TCI 泵，Fresenius Kabi；巴特洪堡；德国）一起使用，起始浓度为 1.8µg.ml-1 的预定目标血浆异丙酚浓度 (Cp) 根据之前的研究。 根据 Dixon up and down 方法设置进一步的目标浓度。 失败后下一位患者的目标血浆浓度将增加 0.2µg.ml-1 成功后下一位患者的目标血浆浓度将降低 0.2µg.ml-1。 TCI 泵将由手动控制，包括 BIS 和生命体征在内的所有数据都将通过 CLADS 记录到笔记本电脑中。 MOAA/S 将每 15 秒评估一次，以评估失去意识的时间； BIS 和 HR 每 5 秒记录一次，MAP 和 PAP 每 10 秒记录一次。 因此，麻醉深度控制将根据实现意识丧失的时间以及通过比较诱导和维持所需的丙泊酚剂量来评估。 将注意到 BIS 超调和血流动力学稳定性。 如果患者在 5 分钟内失去意识，将允许 2 分钟的观察期以达到目标 BIS。 如果患者在此期间后未达到目标 BIS，则该病例将被视为失败。 另一方面，如果患者在此期间达到目标 BIS，则将被视为成功。 如果在 5 分钟内既没有达到 LOC 也没有达到目标 BIS，也将被视为失败，将在 LOC 后以 0.1 mg.kg-1 的剂量给予维库溴铵，并在 4 分钟后为患者插管。 患者将通过面罩通气以维持正常碳酸血症，在诱导至插管期间给予空气-氧气混合物和 FiO2 为 0.6。 芬太尼输注 1µg.kg.h-1 将提供镇痛，在皮肤切开、胸骨切开术和 CPB 开始前额外推注 1µg.kg-1。 当平均动脉压 (MAP) 或心率超过基线 <50 的 25% 时，将额外推注止痛剂补充剂（芬太尼 1µg.kg-1）。 如果 BIS ≤ 50 的高血压或心动过速持续存在，将使用硝酸甘油输注或艾司洛尔。 在低血压的情况下，在确保正常血容量后将开始正性肌力支持和/或血管加压药。 在排除其他可治疗的原因后，硫酸阿托品将用于治疗心动过缓（心率 <45b.p.m.）。 根据需要使用去氧肾上腺素/硝酸甘油将 CPB 上的 MAP 维持在 50 至 80 mmHg 之间。 在 CPB 期间将实施高达 28ºC 的全身低温，在与 CPB 分离之前，患者将被主动重新加热至 36ºC。

将记录表现出低血压或高血压发作的患者数量以及需要改变异丙酚目标浓度或施用任何血管活性药物的低血压或高血压发作的数量。

基于先前患者对使用 Diprifusor 以预定目标血浆异丙酚浓度 (Cp) 给予异丙酚的反应，后续患者中 Cp 的进一步增加或减少将基于 Dixon 的上下法。 对于未达到 BIS 50 的患者，目标 Cp 将增加 0.2 µg.ml-1，对于达到 BIS 的患者，目标 Cp 将在后续病例中降低 0.2µg.ml-1。 因此，计算 EC50（即 50% 的患者达到 50 的 BIS 的目标浓度）需要六到八对失败到成功的转变。 这些转换的中间值的平均值将用于导出 EC50。

在研究结束时，将分析 BIS 数据以离线确定诱导时间。 定义为从异丙酚输注开始连续 2 次读数 BIS 达到≤50 的时间。

第 2 组：

在 CLADS 组中，入职和维护将根据 BIS 自动进行。 血液动力学将通过 CLADS 以及通过手动离子支持自动控制，如上所述。

CLADS 是一种基于药效学-药代动力学模型的自适应输液系统，它使用 BIS 作为控制变量，使用标准输液泵作为“执行器”。 “控制算法”基于异丙酚输注的不同速率（产生不同的血浆浓度）与 BIS 之间的关系，同时考虑了药代动力学变量（分布、清除率）。 这是在 CLADS 的发展阶段建立的。 该算法改变丙泊酚输注速率，以将 BIS 引导和维持在设定目标，同时考虑现有 BIS、输注开始后经过的时间、药代动力学、BIS 数据感测和平均之间的时间延迟因子、时间延迟因子输注速度的变化与异丙酚血浆浓度的实际变化之间，以及异丙酚的峰值效应。

具有 PE​​NTIUM 4 或更高处理器的 IBM 兼容 PC 用于实施控制算法，提供用户界面，并通过串行端口 (RS 232) 与输液系统（Pilot-C；Fresenius，Paris，France）和重要系统进行控制通信标志监测器（AS5；Datex Ohmeda Division，GE Healthcare，新加坡）。 药物输送可以以两种模式操作——手动和自动。 在手动模式下，异丙酚输注速率通过键盘手动控制。 在“自动”模式下，系统根据控制算法自动控制丙泊酚/异氟烷的给药。 自动模式还具有三个选项：(i)感应，(ii)维护，和(iii)感应结合维护。 用户必须输入目标 BIS 值、年龄、体重、身高以及患者低风险 (ASA I-III)、高风险（ASA III-IV、NYHA III 级）、极高风险（ASA IV- V, NYHA III-IV) 或儿科。 该系统还可以在“监控”模式下运行，在该模式下它仅更新 BIS 和其他患者数据，并提供当前值和趋势值的图形显示。

系统每5 s更新一次脑电图数据并计算BIS误差（目标BIS-实际BIS）。 它采用PID（比例积分微分）算法根据这个误差来改变异丙酚输注速度以达到目标BIS。 该算法在麻醉输送的诱导和维持阶段以不同方式微调丙泊酚输送的速率和持续时间。 在诱导过程中，控制器根据血浆浓度和 BIS 之间的关系，尝试逐步达到目标浓度（同时每 5 秒连续接收 BIS 的反馈）。 在维护期间，30 s 被视为一个 epoch。 对每个时期的前三个和后三个 BIS 值进行平均并进行比较以评估趋势。 当趋势表明 BIS 增加时，设定更高的目标浓度和更高的丙泊酚率，反之亦然，如果趋势表明 BIS 减少。 在进行药物改变之前，这些趋势也会与更大的时代趋势进行交叉检查。

添加了一项安全功能，只要血流动力学低于操作员设定的安全限值，异丙酚和其他麻醉剂就会自动停止。 当血液动力学改善到高于预定下限的值时，这将自动重新启动。 这种自动切断的时间延迟最多为 10 秒，这是控制器中更新生命体征的时间间隔。

使用 CLADS 记录给予异丙酚的患者达到意识丧失的时间、诱导和维持所需的异丙酚剂量、BIS 超调和血流动力学。

在手术结束时，CLADS/TCI 将停止，患者将被转移到术后重症监护病房进行选择性机械通气。

统计分析-生理数据以平均值 (SD) 表示，时间间隔以中值（范围）表示。 通过使用 Varvel 等人的方法计算中值性能误差 (MDPE)、中值绝对性能误差 (MDAPE)、摆动和发散（时间相关趋势）来评估系统的性能。

性能误差由以下公式给出：

PE = [(BISmeasured-BIStartarget)÷BIStarget]×100 反映第i个受试者CLADS偏差的中值性能误差（MDPE）确定为MDPE=median {PEij j=1.......Ni } 其中Ni是在第i个子中获得的（PE）值的个数 中值性能误差（MDPE） 中值绝对性能误差（MDAPE）=中值 {I PEij j=1.......Ni I} Wobble是由等式 Wobble=median {I PEij - MDPEiI , j=1 ......Ni } 确定

全局评分 (GS) - 全局评分用于使用一个标量对 EEG 引导的麻醉深度控制系统进行评分：

GS=(MDAPE+WOBBLE)÷时间分数 BIS∈(40,60) 散度是绝对性能误差对时间的线性回归方程的斜率，以每分钟散度百分比为单位表示。 正值表示目标值和测量值之间的差距逐渐扩大，而负值表示测量值正在向目标收敛。 MDPE 和 MDAPE 分别是偏差和精度的度量，摆动度量性能误差中的个体内变异性。 还将计算在闭环（CLADS 组）或手动控制（TCI 组）期间 BIS 保持在目标 BIS 的 ±10 范围内的时间百分比。 血流动力学控制的充分性将根据平均动脉血压和心率 (HR) 在基线的 ±25% 以内的麻醉时间百分比来判断。

将使用参数数据的未配对 t 检验和非参数数据的 Mann-Whitney U 检验来分析组之间的差异。 将使用卡方检验分析计数数据。 所有分析都将使用 SPSS v21.0 for Windows（SPSS Inc.，芝加哥伊利诺伊州，美国）进行，P 值 <0.05 将被认为是显着的。

为了计算诱导所需异丙酚的 EC50（50% 患者达到 BIS 时的血浆浓度），将使用 Dixon 和 Massey 方法计算。 从 Dixon 上下法计算 EC50 需要六到八对。 然后将对 TCI 组的数据进行 Probit 分析以确定 EC50 和 EC95。

根据初步研究，研究人员估计使用 TCI 的手动控制在 70% 的时间内将 BIS 保持在目标值的 ±10 范围内。 为了评估这种控制带来的 20% 的改善，研究人员计算出他们需要招募 36 名患者才能在 5% 的 I 类错误下达到 80% 的功效。 考虑到可能的意外患者流失，总共招募了 40 名患者。