Kontrola głębokości znieczulenia za pomocą CLADS w porównaniu z TCI u pacjentów z LVSDF

MATERIAŁY I METODY:

Pacjent otrzyma premedykację doustną tabletką alprazolamu 0,25 mg w noc poprzedzającą i rano w dniu zabiegu. W sali anestezjologicznej 16 G i.v. zostanie wprowadzona kaniula i dołączone zostaną następujące monitory: ciągły pulsoksymetria (SpO2), elektrokardiogram (EKG), okresowe nieinwazyjne ciśnienie krwi (monitor S/anestezja, Datex Ohmeda Inc., Madison, WI) oraz ciągły BIS ( BIS XP, Aspect Medical Systems, Newton, MA w monitorze anestezjologicznym S/5). U wszystkich pacjentów zostanie wprowadzona linia tętnicza przed indukcją oraz linia centralna i będą rejestrowane ciągłe pomiary ciśnienia tętniczego krwi i ośrodkowego ciśnienia żylnego. Cewnik do tętnicy płucnej zostanie również wprowadzony u wszystkich pacjentów w celu monitorowania pojemności minutowej serca. Wszystkie linie inwazyjne będą zakładane w znieczuleniu miejscowym. Pomiary NIBP zostaną wstrzymane po przekłuciu linii tętniczej, ponieważ może to zakłócić ocenę MOAA/S.

Wszyscy pacjenci otrzymają i.v. fentanyl w dawce 3 µg.kg-1 przez okres 3 minut, a następnie podanie propofolu przez CLADS lub TCI.

Grupa 1:

Propofol będzie podawany za pomocą urządzenia Diprifusor (Marsh Pharmacokinetic model, Master TCI pump, Fresenius Kabi; Bad Homburg, Niemcy) rozpoczynając od ustalonego docelowego stężenia propofolu w osoczu (Cp) wynoszącego 1,8 µg.ml-1 na podstawie poprzedniego badania. Dalsze stężenia docelowe ustalono zgodnie z metodą Dixon w górę iw dół. Po niepowodzeniu nastąpi wzrost docelowego stężenia w osoczu u kolejnego pacjenta o 0,2µg.ml-1 a po sukcesie następuje spadek docelowego stężenia w osoczu u kolejnego pacjenta o 0,2µg.ml-1. Pompa TCI będzie sterowana ręcznie, a wszystkie dane, w tym BIS i parametry życiowe, będą rejestrowane przez CLADS na laptopie. MOAA/S będzie oceniane co 15 sekund w celu oceny czasu do utraty przytomności; BIS i HR będą rejestrowane co 5 sekund, a MAP i PAP co 10 sekund. Tak więc kontrola głębokości znieczulenia będzie oceniana na podstawie czasu do utraty przytomności oraz przez porównanie dawki propofolu wymaganej do indukcji i podtrzymania. Odnotowane zostaną przekroczenia BIS i stabilność hemodynamiczna. W przypadku utraty przytomności przez pacjenta w ciągu 5 minut, do osiągnięcia docelowego BIS dopuszcza się 2-minutową obserwację. Jeżeli pacjent nie osiągnie docelowego BIS po tym okresie, przypadek zostanie uznany za niepowodzenie. Z drugiej strony, jeśli pacjent osiągnie docelowy BIS w tym okresie, zostanie to uznane za sukces. W przypadkach, w których ani LOC, ani docelowy BIS nie zostaną osiągnięte w ciągu 5 minut, również zostaną uznane za niepowodzenie. Wekuronium zostanie podane w dawce 0,1 mg.kg-1 po LOC, a pacjent zostanie zaintubowany po 4 minutach. Pacjenci będą wentylowani przez maskę twarzową w celu utrzymania normokapni, podając mieszaninę powietrze-tlen o FiO2 0,6 w okresie indukcji do intubacji. Wlew fentanylu 1µg.kg.h-1 zapewni znieczulenie dodatkowymi bolusami 1µg.kg-1 przed nacięciem skóry, sternotomią i rozpoczęciem CPB. Dodatkowy bolus suplementów przeciwbólowych (fentanyl 1µg.kg-1) zostanie podany, gdy średnie ciśnienie tętnicze (MAP) lub częstość akcji serca przekroczy 25% wartości wyjściowej <50. Jeśli nadciśnienie lub tachykardia utrzymują się przy BIS ≤50, zostanie zastosowany wlew nitrogliceryny lub esmolol. W stanach niedociśnienia po zapewnieniu normowolemii zostanie uruchomione leczenie inotropowe i/lub wazopresyjne. Siarczan atropiny będzie stosowany w leczeniu bradykardii (częstość akcji serca <45 uderzeń na minutę) po wykluczeniu innych uleczalnych przyczyn. MAP na CPB będzie utrzymywane między 50 a 80 mmHg przy użyciu fenylefryny / nitrogliceryny zgodnie z wymaganiami. Podczas CPB stosowana będzie ogólnoustrojowa hipotermia do 28ºC, a pacjenci będą aktywnie ponownie ogrzewani do 36ºC przed odłączeniem od CPB.

Rejestrowana będzie liczba pacjentów wykazujących epizody niedociśnienia lub nadciśnienia oraz liczba epizodów niedociśnienia lub nadciśnienia wymagających zmiany docelowego stężenia propofolu lub podania jakichkolwiek leków wazoaktywnych.

Na podstawie odpowiedzi poprzedniego pacjenta na podanie propofolu za pomocą produktu Diprifusor w określonym docelowym stężeniu propofolu w osoczu (Cp), dalsze zwiększanie lub zmniejszanie Cp u kolejnych pacjentów będzie oparte na metodzie Dixona w górę iw dół. Docelowe Cp wzrośnie o 0,2 µg.ml-1 u pacjentów, którzy nie osiągną BIS 50, a Cp zmniejszy się w kolejnych przypadkach o 0,2 µg.ml-1 u pacjentów, którzy to osiągną. W związku z tym do obliczenia EC50 (tj. stężenia docelowego, przy którym 50% pacjentów osiąga BIS 50) potrzebnych będzie sześć do ośmiu par przejść niepowodzenia do sukcesu. Średnia wartości średniej tych przejść zostanie wykorzystana do wyznaczenia EC50.

Pod koniec badania dane BIS zostaną przeanalizowane w celu określenia czasu indukcji w trybie offline. Definiuje się go jako czas, w którym BIS osiąga ≤50 dla 2 kolejnych odczytów od rozpoczęcia wlewu propofolu.

Grupa 2:

W grupie CLADS wprowadzanie i konserwacja będą przeprowadzane automatycznie zgodnie z BIS. Hemodynamika będzie kontrolowana automatycznie przez CLADS, jak również poprzez ręczne wspomaganie jonotropowe, jak opisano powyżej.

CLADS to adaptacyjny system infuzyjny oparty na modelu farmakodynamiczno-farmakokinetycznym, który wykorzystuje BIS jako zmienną kontrolowaną i standardową pompę infuzyjną jako „siłownik”. „Algorytm kontrolny” opiera się na zależności między różnymi szybkościami infuzji propofolu (prowadzącymi do różnych stężeń w osoczu) a BIS, z uwzględnieniem zmiennych farmakokinetycznych (dystrybucja, klirens). Zostało to ustalone na etapie rozwoju CLADS. Algorytm zmienia szybkość infuzji propofolu, aby sterować i utrzymywać BIS na zadanym poziomie docelowym, biorąc pod uwagę istniejący BIS, czas, jaki upłynął od rozpoczęcia infuzji, farmakokinetykę, współczynnik opóźnienia czasowego między wykryciem a uśrednieniem danych BIS, współczynnik opóźnienia czasowego między zmianą szybkości infuzji a rzeczywistą zmianą stężenia propofolu w osoczu, jak również szczytowym działaniem propofolu.

Do realizacji algorytmu sterowania, interfejsu użytkownika i sterowania komunikacją przez porty szeregowe (RS 232) z systemem infuzyjnym (Pilot-C; Fresenius, Paryż, Francja) wykorzystywany jest komputer klasy PC z procesorem PENTIUM 4 lub nowszym monitor znaków (AS5; Datex Ohmeda Division, GE Healthcare, Singapur). Podawanie leku może działać w dwóch trybach - ręcznym i automatycznym. W trybie ręcznym szybkość wlewu propofolu jest sterowana ręcznie za pomocą klawiatury. W trybie „automatycznym” system automatycznie kontroluje podawanie propofolu / izofluranu zgodnie z algorytmem sterowania. Tryb automatyczny ma ponadto trzy opcje: (i) indukcja, (ii) konserwacja oraz (iii) indukcja połączona z konserwacją. Użytkownik musi wprowadzić docelową wartość BIS, wiek, wagę, wzrost wraz ze statusem pacjenta - niskie ryzyko (ASA I-III), wysokie ryzyko (ASA III-IV, NYHA klasa III), bardzo wysokie ryzyko (ASA IV- V, NYHA III-IV) lub pediatryczne. System może również działać w trybie „monitorowania”, w którym aktualizuje jedynie BIS i inne dane pacjenta oraz zapewnia graficzną prezentację wartości bieżących i trendów.

System aktualizuje dane elektroencefalograficzne co 5 s i oblicza błąd BIS (docelowy BIS-rzeczywisty BIS). Wykorzystuje algorytm PID (proporcjonalnej całki różniczkowej) oparty na tym błędzie do wprowadzania zmian w szybkości infuzji propofolu w celu osiągnięcia docelowego BIS. Algorytm w różny sposób dostraja szybkość i czas podawania propofolu podczas fazy indukcji i podtrzymania podawania znieczulenia. Podczas indukcji sterownik stara się osiągnąć docelowe stężenie w sposób skokowy (jednocześnie otrzymując informację zwrotną BIS co 5 s) na podstawie zależności między stężeniami w osoczu a BIS. Podczas konserwacji za jedną epokę uważa się 30 s. Trzy początkowe i trzy ostatnie wartości BIS z każdej epoki są uśredniane i porównywane w celu oceny trendu. Gdy trendy wskazują na rosnący BIS, ustawiane są wyższe stężenia docelowe, a tym samym wyższe dawki propofolu i odwrotnie, jeśli trendy wskazują na malejący BIS. Trendy te są również sprawdzane krzyżowo z większymi trendami epokowymi przed wprowadzeniem zmian w lekach.

Dodano funkcję bezpieczeństwa, w której propofol i inne środki znieczulające są automatycznie zatrzymywane, gdy hemodynamika spadnie poniżej granic bezpieczeństwa określonych przez operatora. Automatycznie uruchomi się ponownie, gdy hemodynamika poprawi się do wartości powyżej wstępnie zdefiniowanej dolnej granicy. Opóźnienie czasowe dla tego automatycznego wyłączenia wynosi maksymalnie 10 s, co jest interwałem, w którym parametry życiowe są aktualizowane w sterowniku.

Czas do uzyskania utraty przytomności, dawka propofolu wymagana do indukcji i podtrzymania, przekroczenia BIS i hemodynamika będą rejestrowane u pacjentów, którym podawano propofol za pomocą CLADS.

Po zakończeniu operacji CLADS/TCI zostanie przerwane, a pacjent zostanie przeniesiony na pooperacyjny oddział intensywnej terapii w celu planowej wentylacji mechanicznej.

ANALIZA STATYSTYCZNA - Dane fizjologiczne przedstawiono jako średnią (SD), a przedziały czasowe jako medianę (zakres). Wydajność systemu oceniono poprzez obliczenie mediany błędu wydajności (MDPE), mediany bezwzględnego błędu wydajności (MDAPE), wahań i rozbieżności (trendy związane z czasem) przy użyciu metod Varvel i in.

Błąd wykonania wyraża się wzorem:

PE = [(BISmierzony-BIStarget)÷BIStarget]×100 Mediana błędu wykonania (MDPE), która odzwierciedla błąd systematyczny CLADS u i-tego osobnika, jest określana jako MDPE=mediana {PEij j=1......Ni } gdzie Ni to liczba wartości (PE) uzyskanych w i-tym podrzędnym Median Performance Error (MDPE) Mediana Absolute Performance Error (MDAPE)= mediana {I PEij j=1........Ni I} Wobble is wyznaczona z równania Wobble=mediana {I PEij - MDPEiI , j=1......Ni }

Global Score (GS) - Global Score służy do oceny głębokości systemów kontroli znieczulenia pod kontrolą EEG za pomocą jednego skalara:

GS=(MDAPE+WOBBLE)÷ułamek czasu BIS∈(40,60) Rozbieżność jest nachyleniem równania regresji liniowej bezwzględnego błędu wykonania w funkcji czasu i jest wyrażona w jednostkach procentowych rozbieżności na minutę. Wartość dodatnia wskazuje na stopniowe poszerzanie się luki między wartościami docelowymi a zmierzonymi, natomiast wartość ujemna wskazuje, że zmierzone wartości zbliżają się do wartości docelowych. MDPE i MDAPE są odpowiednio miarami błędu systematycznego i precyzji, chybotanie mierzy wewnątrzosobniczą zmienność błędów wykonania. Zostanie również obliczony procent czasu, w którym BIS pozostaje w zakresie ±10 od docelowego BIS podczas pracy w pętli zamkniętej (grupa CLADS) lub sterowania ręcznego (grupa TCI). Adekwatność kontroli hemodynamicznej zostanie oceniona na podstawie procentowego czasu znieczulenia, w którym średnie ciśnienie tętnicze krwi i częstość akcji serca (HR) mieszczą się w granicach ±25% wartości wyjściowych.

Różnice między grupami zostaną przeanalizowane za pomocą testu t dla niesparowanych danych parametrycznych i testu U Manna-Whitneya dla danych nieparametrycznych. Dane zliczeniowe zostaną przeanalizowane przy użyciu testu chi-kwadrat. Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone przy użyciu oprogramowania SPSS v21.0 dla systemu Windows (SPSS Inc., Chicago IL, USA), a wartość P <0,05 zostanie uznana za istotną.

Do obliczenia EC50 (stężenie w osoczu, przy którym 50% pacjentów osiąga BIS) propofolu potrzebnego do indukcji zostanie obliczone metodą Dixona i Masseya. Sześć do ośmiu par jest potrzebnych do obliczenia EC50 metodą Dixona w górę iw dół. Następnie zostanie przeprowadzona analiza probitowa danych dla grupy TCI w celu określenia EC50 i EC95.

Na podstawie badania pilotażowego badacze oszacowali, że sterowanie ręczne za pomocą TCI utrzymywało BIS w zakresie ±10 wartości docelowej przez 70% czasu. Aby ocenić 20% poprawę w stosunku do tej kontroli, badacze obliczyli, że musieliby zrekrutować 36 pacjentów, aby osiągnąć 80% mocy przy 5% błędzie typu I. Zrekrutowano ogółem 40 pacjentów, biorąc pod uwagę możliwe niezamierzone zmniejszenie liczby pacjentów.