Anästhesietiefenkontrolle mittels CLADS vs. TCI bei Patienten mit LVSDF

MATERIALEN UND METHODEN:

Der Patient wird in der Nacht vor und am Morgen der Operation mit einer oralen Tablette Alprazolam 0,25 mg vorbehandelt. Im Anästhesieraum wurden 16 G i.v. verabreicht. Die Kanüle wird eingeführt und folgende Monitore werden angeschlossen: kontinuierliche Pulsoximetrie (SpO2), Elektrokardiogramm (EKG), periodischer nicht-invasiver Blutdruck (S/Anästhesiemonitor, Datex Ohmeda Inc., Madison, WI) und kontinuierliches BIS ( BIS XP, Aspect Medical Systems, Newton, MA im S/5-Anästhesiemonitor). Bei allen Patienten werden eine arterielle Leitung und eine zentrale Leitung vor der Induktion eingeführt und es werden kontinuierlich Messungen des arteriellen Blutdrucks und des zentralvenösen Drucks aufgezeichnet. Bei allen Patienten wird außerdem ein Pulmonalarterienkatheter zur Überwachung des Herzzeitvolumens eingeführt. Alle invasiven Leitungen werden unter örtlicher Betäubung eingeführt. NIBP-Messungen werden nach der Transduktion der arteriellen Leitung gestoppt, da sie die Beurteilung des MOAA/S-Scores beeinträchtigen können.

Alle Patienten erhalten i.v. Fentanyl in einer Dosis von 3 µg.kg-1 über einen Zeitraum von 3 Minuten, gefolgt von der Verabreichung von Propofol entweder über CLADS oder TCI.

Gruppe 1:

Propofol wird mit dem Diprifusor (Pharmakokinetisches Modell von Marsh, Master-TCI-Pumpe, Fresenius Kabi; Bad Homburg; Deutschland) verabreicht, beginnend bei einer vorgegebenen Zielplasma-Propofolkonzentration (Cp) von 1,8 µg.ml-1 basierend auf einer früheren Studie. Weitere Zielkonzentrationen wurden nach der Dixon-Up-and-Down-Methode festgelegt. Ein Versagen führt zu einem Anstieg der Zielplasmakonzentration beim nächsten Patienten um 0,2 µg.ml-1 und auf einen Erfolg folgt eine Abnahme der Zielplasmakonzentration beim nächsten Patienten um 0,2 µg.ml-1. Die TCI-Pumpe wird manuell gesteuert und alle Daten, einschließlich BIS und Vitalwerte, werden über CLADS auf einem Laptop aufgezeichnet. MOAA/S wird alle 15 Sekunden beurteilt, um die Zeit bis zum Bewusstseinsverlust zu bestimmen; BIS und HR werden alle 5 Sekunden und MAP und PAP alle 10 Sekunden aufgezeichnet. Daher wird die Kontrolle der Anästhesietiefe anhand der Zeit bis zum Erreichen des Bewusstseinsverlusts und anhand des Vergleichs der Propofol-Dosis, die für die Einleitung und Aufrechterhaltung erforderlich ist, beurteilt. BIS-Überschwinger und hämodynamische Stabilität werden festgestellt. Falls der Patient innerhalb von 5 Minuten das Bewusstsein verliert, wird ein Beobachtungszeitraum von 2 Minuten gewährt, um den angestrebten BIS zu erreichen. Erreicht der Patient nach diesem Zeitraum nicht den angestrebten BIS, gilt der Fall als gescheitert. Wenn der Patient hingegen innerhalb dieses Zeitraums den Ziel-BIS erreicht, wird dies als Erfolg gewertet. In Fällen, in denen weder LOC noch Ziel-BIS innerhalb von 5 Minuten erreicht werden, gilt dies ebenfalls als Fehlschlag. Vecuronium wird nach dem LOC in einer Dosis von 0,1 mg.kg-1 verabreicht und der Patient wird nach 4 Minuten intubiert. Die Patienten werden durch eine Gesichtsmaske beatmet, um die Normokapnie aufrechtzuerhalten, indem während der Induktionsphase bis zur Intubation ein Luft-Sauerstoff-Gemisch mit einem FiO2 von 0,6 verabreicht wird. Die Fentanyl-Infusion 1 µg.kg.h-1 sorgt mit zusätzlichen Boli von 1 µg.kg-1 vor der Hautinzision, der Sternotomie und zu Beginn der CPB für Analgesie. Ein zusätzlicher Bolus von analgetischen Nahrungsergänzungsmitteln (Fentanyl 1 µg.kg-1) wird verabreicht, wenn der mittlere arterielle Druck (MAP) oder die Herzfrequenz 25 % des Ausgangswertes <50 überschreitet. Wenn Bluthochdruck oder Tachykardie bei einem BIS ≤ 50 bestehen bleiben, wird entweder eine Nitroglycerininfusion oder Esmolol verwendet. Bei Hypotonie wird nach Sicherstellung einer Normovolämie eine inotrope Unterstützung und/oder ein Vasopressor eingeleitet. Atropinsulfat wird zur Behandlung von Bradykardie (Herzfrequenz <45 Schläge pro Minute) nach Ausschluss anderer behandelbarer Ursachen eingesetzt. Der MAP bei CPB wird nach Bedarf mit Phenylephrin/Nitroglycerin zwischen 50 und 80 mmHg gehalten. Während der CPB wird eine systemische Hypothermie bis zu 28 °C durchgeführt und die Patienten werden vor der Trennung von der CPB aktiv wieder auf 36 °C erwärmt.

Die Anzahl der Patienten, die Hypotonie- oder Hypertonie-Episoden aufweisen, und die Anzahl der Hypotonie- oder Hypertonie-Episoden, die eine Änderung der Propofol-Zielkonzentration oder die Verabreichung vasoaktiver Arzneimittel erfordern, werden aufgezeichnet.

Basierend auf der Reaktion des vorherigen Patienten auf die Propofol-Verabreichung mit Diprifusor bei einer vorgegebenen Zielplasma-Propofol-Konzentration (Cp) basieren weitere Erhöhungen oder Verringerungen von Cp bei den nachfolgenden Patienten auf der Auf- und Ab-Methode von Dixon. Der Ziel-Cp wird bei Patienten, die einen BIS von 50 nicht erreichen, um 0,2 µg.ml-1 erhöht und der Cp wird in nachfolgenden Fällen bei Patienten, die dies erreichen, um 0,2 µg.ml-1 verringert. Daher sind für die Berechnung des EC50 (d. h. der Zielkonzentration, bei der 50 % der Patienten einen BIS von 50 erreichen) sechs bis acht Übergangspaare von Misserfolg zu Erfolg erforderlich. Der Mittelwert des Mittelwerts dieser Übergänge wird zur Ableitung des EC50 verwendet.

Am Ende der Studie werden die BIS-Daten zur Offline-Bestimmung der Induktionszeit analysiert. Es ist definiert als der Zeitpunkt, zu dem der BIS seit Beginn der Propofol-Infusion für zwei aufeinanderfolgende Messwerte ≤50 erreicht.

Gruppe 2:

In der CLADS-Gruppe erfolgt die Einführung und Wartung automatisch gemäß BIS. Die Hämodynamik wird automatisch durch CLADS sowie durch manuelle ionotrope Unterstützung wie oben beschrieben gesteuert.

CLADS ist ein auf einem pharmakodynamisch-pharmakokinetischen Modell basierendes adaptives Infusionssystem, das BIS als Regelgröße und eine Standard-Infusionspumpe als „Aktuator“ verwendet. Der „Kontrollalgorithmus“ basiert auf der Beziehung zwischen verschiedenen Propofol-Infusionsraten (die zu unterschiedlichen Plasmakonzentrationen führen) und BIS unter Berücksichtigung der pharmakokinetischen Variablen (Verteilung, Clearance). Dies wurde in der Entwicklungsphase von CLADS festgestellt. Der Algorithmus ändert die Rate der Propofol-Infusion, um BIS auf das festgelegte Ziel zu steuern und aufrechtzuerhalten. Dabei werden das vorhandene BIS, die seit Beginn der Infusion verstrichene Zeit, die Pharmakokinetik, der Zeitverzögerungsfaktor zwischen Erfassung und Mittelung der BIS-Daten und der Zeitverzögerungsfaktor berücksichtigt zwischen der Änderung der Infusionsrate und der tatsächlichen Änderung der Plasmakonzentration von Propofol sowie der Spitzenwirkung von Propofol.

Zur Implementierung des Steueralgorithmus, zur Bereitstellung einer Benutzeroberfläche und zur Steuerung der Kommunikation über serielle Schnittstellen (RS 232) mit dem Infusionssystem (Pilot-C; Fresenius, Paris, Frankreich) und Vital wird ein IBM-kompatibler PC mit PENTIUM 4-Prozessor oder höher verwendet Zeichenmonitor (AS5; Datex Ohmeda Division, GE Healthcare, Singapur). Die Medikamentenabgabe kann in zwei Modi erfolgen – manuell und automatisch. Im manuellen Modus wird die Propofol-Infusionsrate manuell über die Tastatur gesteuert. Im „Automatik“-Modus steuert das System die Propofol-/Isofluran-Verabreichung automatisch gemäß dem Steueralgorithmus. Der automatische Modus verfügt außerdem über drei Optionen: (i) Induktion, (ii) Erhaltung und (iii) Induktion kombiniert mit Erhaltung. Der Benutzer muss einen Ziel-BIS-Wert, Alter, Gewicht, Größe sowie den Status des Patienten mit geringem Risiko (ASA I-III), hohem Risiko (ASA III-IV, NYHA-Klasse III) und sehr hohem Risiko (ASA IV-III) eingeben. V, NYHA III-IV) oder pädiatrisch. Das System kann auch im „Überwachungs“-Modus betrieben werden, in dem es nur BIS- und andere Patientendaten aktualisiert und eine grafische Anzeige der aktuellen Werte und Trendwerte bereitstellt.

Das System aktualisiert die elektroenzephalographischen Daten alle 5 s und berechnet den BIS-Fehler (Soll-BIS-Ist-BIS). Es verwendet einen PID-Algorithmus (Proportional Integral Differential), der auf diesem Fehler basiert, um Änderungen an der Propofol-Infusionsrate vorzunehmen, um den Ziel-BIS zu erreichen. Der Algorithmus passt die Geschwindigkeit und Dauer der Propofol-Verabreichung während der Einleitungs- und Erhaltungsphase der Anästhesieverabreichung unterschiedlich an. Während der Induktion versucht der Controller, die Zielkonzentration schrittweise zu erreichen (während er kontinuierlich alle 5 Sekunden eine BIS-Rückmeldung erhält), basierend auf der Beziehung zwischen Plasmakonzentrationen und BIS. Bei der Wartung gelten 30 s als eine Epoche. Die ersten drei sowie die letzten drei BIS-Werte jeder Epoche werden gemittelt und verglichen, um den Trend zu beurteilen. Wenn die Trends einen steigenden BIS anzeigen, werden höhere Zielkonzentrationen und damit höhere Propofolraten festgelegt und umgekehrt, wenn die Trends einen sinkenden BIS anzeigen. Diese Trends werden auch mit größeren Epochentrends abgeglichen, bevor Arzneimitteländerungen vorgenommen werden.

Es wurde eine Sicherheitsfunktion hinzugefügt, bei der Propofol und andere Anästhetika automatisch gestoppt werden, wenn die Hämodynamik unter die vom Bediener festgelegten Sicherheitsgrenzen fällt. Dies würde automatisch neu starten, wenn sich die Hämodynamik auf Werte über dem vordefinierten unteren Grenzwert verbessert. Die Zeitverzögerung für diese automatische Abschaltung beträgt höchstens 10 s. Dies ist das Intervall, in dem die Vitalwerte im Controller aktualisiert werden.

Bei Patienten, denen Propofol mithilfe von CLADS verabreicht wurde, werden die Zeit bis zum Erreichen des Bewusstseinsverlusts, die für die Einleitung und Aufrechterhaltung erforderliche Propofol-Dosis, BIS-Überschreitungen und die Hämodynamik aufgezeichnet.

Am Ende der Operation wird CLADS/TCI abgesetzt und der Patient wird zur elektiven mechanischen Beatmung auf die postoperative Intensivstation verlegt.

STATISTISCHE ANALYSE – Physiologische Daten werden als Mittelwert (SD) und Zeitintervalle als Median (Bereich) dargestellt. Die Leistung des Systems wurde durch Berechnung des mittleren Leistungsfehlers (MDPE), des mittleren absoluten Leistungsfehlers (MDAPE), des Wackelns und der Divergenz (zeitbezogene Trends) unter Verwendung der Methoden von Varvel et al. bewertet.

Der Leistungsfehler ergibt sich aus der Formel:

PE = [(BISmeasured-BIStarget)÷BIStarget]×100 Der mittlere Leistungsfehler (MDPE), der die Verzerrung von CLADS im i-ten Fach widerspiegelt, wird bestimmt als MDPE=median {PEij j=1........Ni } wobei Ni die Anzahl der (PE)-Werte ist, die im i-ten Teil erhalten wurden. Median Performance Error (MDPE) Median Absolute Performance Error (MDAPE)= Median {I PEij j=1........Ni I} Wobble ist bestimmt aus der Gleichung Wobble=Median {I PEij - MDPEiI , j=1......Ni }

Global Score (GS) – Der Global Score wird verwendet, um EEG-gesteuerte Anästhesietiefe-Kontrollsysteme mit einem Skalar zu bewerten:

GS=(MDAPE+WOBBLE)÷Bruchteil der Zeit BIS∈(40,60) Divergenz ist die Steigung der linearen Regressionsgleichung des absoluten Leistungsfehlers gegenüber der Zeit und wird in Einheiten der prozentualen Divergenz pro Minute ausgedrückt. Ein positiver Wert weist auf eine fortschreitende Vergrößerung der Lücke zwischen Ziel- und Messwerten hin, während ein negativer Wert darauf hinweist, dass sich die Messwerte dem Ziel annähern. MDPE und MDAPE sind Maße für Bias bzw. Präzision, Wobble misst die intraindividuelle Variabilität der Leistungsfehler. Der Prozentsatz der Zeit, in der der BIS bei geschlossenem Regelkreis (CLADS-Gruppe) oder manueller Steuerung (TCI-Gruppe) innerhalb von ±10 des Ziel-BIS bleibt, wird ebenfalls berechnet. Die Angemessenheit der hämodynamischen Kontrolle wird anhand des Prozentsatzes der Anästhesiezeit beurteilt, bei dem der mittlere arterielle Blutdruck und die Herzfrequenz (HR) innerhalb von ±25 % des Ausgangswertes liegen.

Unterschiede zwischen den Gruppen werden mithilfe des ungepaarten t-Tests für parametrische Daten und des Mann-Whitney-U-Tests für nichtparametrische Daten analysiert. Zähldaten werden mit dem Chi-Quadrat-Test analysiert. Alle Analysen werden mit SPSS v21.0 für Windows (SPSS Inc., Chicago IL, USA) durchgeführt und ein P-Wert <0,05 wird als signifikant angesehen.

Zur Berechnung der EC50 (Plasmakonzentration, bei der 50 % der Patienten einen BIS erreichen) von Propofol, die für die Induktion erforderlich ist, wird die Methode von Dixon und Massey verwendet. Zur Berechnung des EC50 nach der Dixon-Up-and-Down-Methode sind sechs bis acht Paare erforderlich. Anschließend wird eine Probit-Analyse der Daten für die TCI-Gruppe durchgeführt, um EC50 und EC95 zu bestimmen.

Anhand einer Pilotstudie schätzten die Forscher, dass die manuelle Steuerung mittels TCI den BIS in 70 % der Fälle im Bereich von ±10 des Ziels hielt. Um die 20 %ige Verbesserung durch diese Kontrolle zu beurteilen, berechneten die Forscher, dass sie 36 Patienten rekrutieren müssten, um eine Leistung von 80 % bei einem Typ-I-Fehler von 5 % zu erreichen. Insgesamt wurden 40 Patienten rekrutiert, wobei ein möglicher unbeabsichtigter Patientenabgang berücksichtigt wurde.