Anestetisk djupkontroll med CLADS vs. TCI hos patienter med LVSDF

MATERIAL OCH METODER:

Patienten kommer att premedicineras med oral tablett alprazolam 0,25 mg kvällen före och på morgonen för operationen. I narkosrummet, 16 G i.v. kanyl kommer att sättas in och följande monitorer kommer att fästas: kontinuerlig pulsoximetri (SpO2), elektrokardiogram (EKG), periodiskt icke-invasivt blodtryck (S/anestesimonitor, Datex Ohmeda Inc., Madison, WI) och kontinuerlig BIS ( BIS XP, Aspect Medical Systems, Newton, MA i S/5 Anestesimonitor). Pre-induktion arteriell linje och central linje kommer att införas i alla patienter och kontinuerliga arteriellt blodtryck och centrala ventrycksmätningar kommer att registreras. Lungartärkateter kommer också att införas i alla patienter för övervakning av hjärtminutvolymen. Alla invasiva linjer kommer att läggas in under lokalbedövning. NIBP-mätningar kommer att stoppas efter transducering av artärlinjen, eftersom det kan störa bedömningen av MOAA/S-poäng.

Alla patienter kommer att få i.v. fentanyl i en dos av 3 µg.kg-1 under en period av 3 minuter, följt av propofoladministrering antingen med CLADS eller TCI.

Grupp 1:

Propofol kommer att administreras med Diprifusor (Marsh Pharmacokinetic-modell, Master TCI-pump, Fresenius Kabi; Bad Homburg; Tyskland) med start vid en förutbestämd målplasmapropofolkoncentration (Cp) på 1,8 µg.ml-1 baserat på en tidigare studie. Ytterligare målkoncentrationer sattes enligt Dixon upp och ned-metoden. Ett misslyckande kommer att följas av en ökning av målplasmakoncentrationen hos nästa patient med 0,2 µg.ml-1 och en framgång kommer att följas av en minskning av målplasmakoncentrationen hos nästa patient med 0,2 µg.ml-1. TCI-pumpen kommer att styras manuellt och all data inklusive BIS och vitala kommer att spelas in via CLADS till en bärbar dator. MOAA/S kommer att bedömas var 15:e sekund för att bedöma tiden till medvetslöshet; BIS och HR kommer att spelas in var 5:e sekund och MAP och PAP var 10:e sekund. Således kommer den anestetiska djupkontrollen att bedömas baserat på tid för att uppnå medvetslöshet och genom att jämföra den dos av propofol som krävs för induktion och underhåll. BIS-överskridningar och hemodynamisk stabilitet kommer att noteras. Om patienten förlorar medvetandet inom 5 minuter kommer en 2 minuters observationsperiod att tillåtas för att uppnå mål BIS. Om patienten inte uppnår mål-BIS efter denna period kommer ärendet att betraktas som ett misslyckande. Å andra sidan, om patienten uppnår mål BIS inom denna period kommer det att anses vara en framgång. I fall där varken LOC eller mål-BIS kommer att uppnås inom 5 minuter kommer också att betraktas som ett misslyckande Vecuronium kommer att administreras i en dos på 0,1 mg.kg-1 efter LOC och patienten kommer att intuberas efter 4 minuter. Patienterna kommer att ventileras genom ansiktsmask för att upprätthålla normokapni och administrera luft-syreblandning med FiO2 på 0,6 under induktionsperioden fram till intubation. Fentanylinfusion 1µg.kg.h-1 ger analgesi med ytterligare bolusdoser på 1µg.kg-1 före hudsnitt, sternotomi och vid början av CPB. Ytterligare bolus av analgetiska tillskott (fentanyl 1µg.kg-1) kommer att ges när medelartärtrycket (MAP) eller hjärtfrekvensen överstiger 25 % av baslinjen <50. Om hypertoni eller takykardi kvarstår med BIS≤50, kommer antingen nitroglycerininfusion eller esmolol att användas. Vid hypotoni kommer inotropt stöd och/eller vasopressor att initieras efter att normovolemi säkerställts. Atropinsulfat kommer att användas för att behandla bradykardi (hjärtfrekvens <45b.p.m.) efter att ha uteslutit andra behandlingsbara orsaker. MAP på CPB kommer att bibehållas mellan 50 och 80 mmHg med användning av fenylefrin/nitroglycerin efter behov. Systemisk hypotermi upp till 28ºC kommer att utövas under CPB och patienterna kommer att aktivt värmas upp till 36ºC innan de separeras från CPB.

Antalet patienter som uppvisar episoder av hypotoni eller hypertoni och antalet episoder av hypotoni eller hypertoni som kräver en förändring av målkoncentrationen för propofol eller administrering av vasoaktiva läkemedel kommer att registreras.

Baserat på svar från den tidigare patienten på propofoladministrering med Diprifusor vid en förutbestämd målplasmapropofolkoncentration (Cp), kommer ytterligare ökningar eller minskningar av Cp hos de efterföljande patienterna att baseras på Dixons upp- och ned-metod. Mål-Cp kommer att ökas med 0,2 µg.ml-1 hos patienter som inte uppnår BIS på 50 och Cp kommer att minskas i efterföljande fall med 0,2 µg.ml-1 hos patienter som gör det. Således kommer sex till åtta par av misslyckande till framgångsövergång att behövas för beräkning av EC50 (dvs målkoncentrationen vid vilken 50 % av patienterna uppnår BIS på 50). Medelvärdet av mittvärdet av dessa övergångar kommer att användas för att härleda EC50.

I slutet av studien kommer BIS-data att analyseras för offline bestämning av induktionstid. Den definieras som den tidpunkt då BIS når ≤50 för 2 på varandra följande avläsningar från början av propofolinfusion.

Grupp 2:

I CLADS-gruppen kommer induktion och underhåll att utföras automatiskt enligt BIS. Hemodynamiken kommer att styras automatiskt genom CLADS såväl som genom manuellt jonotropiskt stöd enligt beskrivningen ovan.

CLADS är ett farmakodynamiskt-farmakokinetisk modellbaserat adaptivt infusionssystem, som använder BIS som den kontrollerade variabeln och standardinfusionspumpen som "aktuator". 'Kontrollalgoritmen' är baserad på förhållandet mellan olika hastigheter av propofolinfusion (som ger olika plasmakoncentrationer) och BIS, med hänsyn tagen till de farmakokinetiska variablerna (distribution, clearance). Detta etablerades i utvecklingsstadiet av CLADS. Algoritmen ändrar hastigheten för propofolinfusion för att styra och bibehålla BIS till det inställda målet med hänsyn till befintlig BIS, förfluten tid sedan infusionen påbörjades, farmakokinetik, tidsfördröjningsfaktor mellan avkänning och medelvärdesberäkning av BIS-data, tidsfördröjningsfaktor mellan förändring i infusionshastighet och faktisk förändring av plasmakoncentrationen av propofol, såväl som den maximala effekten av propofol.

En IBM-kompatibel PC med PENTIUM 4 eller högre processor används för att implementera kontrollalgoritmen, tillhandahålla ett användargränssnitt och styra kommunikation via serieportar (RS 232) med infusionssystem (Pilot-C; Fresenius, Paris, Frankrike) och vital teckenmonitor (AS5; Datex Ohmeda Division, GE Healthcare, Singapore). Läkemedelstillförseln kan fungera i två lägen - manuell och automatisk. I manuellt läge styrs propofolinfusionshastigheten manuellt via tangentbordet. I "automatiskt" läge styr systemet automatiskt administrering av propofol/isofluran enligt kontrollalgoritmen. Det automatiska läget har dessutom tre alternativ: (i) induktion, (ii) underhåll och (iii) induktion kombinerat med underhåll. Användaren måste ange ett mål BIS-värde, ålder, vikt, längd tillsammans med status för patientlåg risk (ASA I-III), hög risk (ASA III-IV, NYHA klass III), mycket hög risk (ASA IV- V, NYHA III-IV), eller pediatrisk. Systemet kan också fungera i "monitor"-läge, där det bara uppdaterar BIS och andra patientdata och ger en grafisk visning av aktuella och trendvärden.

Systemet uppdaterar de elektroencefalografiska data var 5:e s och beräknar BIS-felet (target BIS-actual BIS). Den använder PID (proportional integral differential)-algoritm baserad på detta fel för att göra ändringarna i propofolinfusionshastigheten för att uppnå mål-BIS. Algoritmen finjusterar hastigheten och varaktigheten av propofoltillförseln olika under induktions- och underhållsfaserna av anestesitillförseln. Under induktion försöker styrenheten uppnå målkoncentrationen på ett stegvis sätt (medan den kontinuerligt får återkoppling av BIS var 5:e s) på basis av förhållandet mellan plasmakoncentrationer och BIS. Under underhåll anses 30 s som en epok. De tre inledande såväl som de tre sista BIS-värdena för varje epok beräknas som medelvärde och jämförs för att bedöma trenden. När trenderna indikerar ett ökande BIS sätts högre målkoncentrationer och så högre propofolhastigheter och vice versa om trenderna indikerar en minskande BIS. Dessa trender korskontrolleras också med större epoktrender innan läkemedelsförändringar görs.

En säkerhetsfunktion har lagts till där propofol och andra bedövningsmedel stoppas automatiskt när hemodynamiken sjunker under säkerhetsgränserna som ställts in av operatören. Detta skulle starta om automatiskt när hemodynamiken förbättras till värden över den fördefinierade nedre gränsen. Tidsfördröjningen för denna automatiska avstängning är högst 10 s, vilket är det intervall med vilket vitalerna uppdateras i styrenheten.

Tid för att uppnå förlust av medvetande, dos av propofol som krävs för induktion och underhåll, BIS-överskott och hemodynamik kommer att registreras hos patienter som administreras propofol med CLADS.

I slutet av operationen kommer CLADS/TCI att avbrytas och patienten flyttas till den postkirurgiska intensivvårdsavdelningen för elektiv mekanisk ventilation.

STATISTISK ANALYS- Fysiologiska data presenteras som medelvärde (SD) och tidsintervall presenteras som median (intervall). Systemets prestanda utvärderades genom att beräkna medianprestandafel (MDPE), medianabsolut prestandafel (MDAPE), wobble och divergens (tidsrelaterade trender) med användning av metoder enligt Varvel et al.

Prestandafelet ges av formeln:

PE = [(BISmeasured-BIStarget)÷BIStarget]×100 Medianprestandafelet (MDPE) som återspeglar förspänningen hos CLADS i det i:te ämnet bestäms som MDPE=median {PEij j=1........Ni } där Ni är antalet (PE) värden som erhålls i den i:te sub Median Performance Error (MDPE) Median Absolut Performance Error (MDAPE)= median {I PEij j=1........Ni I} Wobble är bestäms utifrån ekvationen Wobble=median {I PEij - MDPEiI , j=1......Ni }

Global Score (GS) – Global Score används för att mäta EEG-styrda djup av anestesikontrollsystem med en skalär:

GS=(MDAPE+WOBBLE)÷bråkdel av tiden BIS∈(40,60) Divergens är lutningen för den linjära regressionsekvationen för absolut prestandafel mot tiden och uttrycks i enheter för procentuell divergens per minut. Ett positivt värde indikerar en progressiv ökning av gapet mellan målvärden och uppmätta värden, medan ett negativt värde indikerar att de uppmätta värdena konvergerar mot målet. MDPE och MDAPE är mått på bias respektive precision, wobble mäter den intraindividuella variabiliteten i prestationsfelen. Den procentuella tiden när BIS förblir inom ±10 av mål-BIS under sluten slinga (CLADS-grupp) eller manuell kontroll (TCI-grupp) kommer också att beräknas. Adekvat hemodynamisk kontroll kommer att bedömas av den procentuella anestesitiden då medelartärblodtrycket och hjärtfrekvensen (HR) ligger inom ±25 % av baslinjen.

Skillnader mellan grupperna kommer att analyseras med hjälp av det oparade t-testet för parametriska data och Mann-Whitney U-testet för icke-parametriska data. Räknedata kommer att analyseras med hjälp av chi-kvadrattestet. Alla analyser kommer att utföras med SPSS v21.0 för Windows (SPSS Inc., Chicago IL, U.S.A.) och ett P-värde <0,05 kommer att anses vara signifikant.

För beräkning av EC50 (plasmakoncentration vid vilken 50 % patienter uppnår en BIS) av propofol som krävs för induktion kommer att beräknas med hjälp av Dixon och Masseys metoder. Sex till åtta par krävs för att beräkna EC50 från Dixons upp- och nedmetoden. Probitanalys av data för TCI-gruppen kommer sedan att utföras för att bestämma EC50 och EC95.

Från en pilotstudie uppskattade utredarna att manuell kontroll med TCI bibehöll BIS i intervallet ±10 av målet 70 % av tiden. För att bedöma förbättringen på 20 % från denna kontroll, beräknade utredarna att de skulle behöva rekrytera 36 patienter för att uppnå 80 % effekt vid 5 % typ I-fel. Totalt rekryterades 40 patienter, med hänsyn tagen till eventuell oavsiktlig patientnötning.