Kontrola hloubky anestezie pomocí CLADS vs. TCI u pacientů s LVSDF

MATERIÁLY A METODY:

Pacient bude premedikován perorálními tabletami alprazolamu 0,25 mg večer před a ráno před operací. Na anesteziologickém sále 16 G i.v. bude zavedena kanyla a připojeny následující monitory: kontinuální pulzní oxymetrie (SpO2), elektrokardiogram (EKG), periodický neinvazivní krevní tlak (S/Anesthesia monitor, Datex Ohmeda Inc., Madison, WI) a kontinuální BIS ( BIS XP, Aspect Medical Systems, Newton, MA na monitoru anestezie S/5). Všem pacientům bude zavedena preindukční arteriální linie a centrální linie a bude zaznamenávána kontinuální měření arteriálního krevního tlaku a centrálního žilního tlaku. Všem pacientům bude také zaveden katétr plicní tepny pro monitorování srdečního výdeje. Všechny invazivní linie budou zavedeny v lokální anestezii. Měření NIBP bude po transdukci arteriální linie zastaveno, protože může interferovat s hodnocením skóre MOAA/S.

Všichni pacienti dostanou i.v. fentanyl v dávce 3 ug.kg-1 po dobu 3 minut s následným podáním propofolu buď pomocí CLADS nebo TCI.

Skupina 1:

Propofol bude podáván s Diprifusorem (Marsh Farmakokinetický model, Master TCI pumpa, Fresenius Kabi; Bad Homburg; Německo) počínaje předem stanovenou cílovou plazmatickou koncentrací propofolu (Cp) 1,8 µg.ml-1 na základě předchozí studie. Další cílové koncentrace byly nastaveny podle Dixonovy metody nahoru a dolů. Selhání bude následováno zvýšením cílové plazmatické koncentrace u dalšího pacienta o 0,2 µg.ml-1 a po úspěchu bude následovat pokles cílové plazmatické koncentrace u dalšího pacienta o 0,2 µg.ml-1. TCI pumpa bude řízena ručně a všechna data včetně BIS a vitálů budou zaznamenávána přes CLADS do notebooku. MOAA/S bude hodnoceno každých 15 sekund pro posouzení doby do ztráty vědomí; BIS a HR budou zaznamenávány každých 5 sekund a MAP a PAP každých 10 sekund. Kontrola hloubky anestetika bude tedy hodnocena na základě doby do dosažení ztráty vědomí a porovnáním dávky propofolu potřebné pro indukci a udržení. Budou zaznamenány překmity BIS a hemodynamická stabilita. V případě, že pacient do 5 minut dospěje ke ztrátě vědomí, bude pro dosažení cílového BIS poskytnuta 2minutová doba pozorování. Pokud pacient po tomto období nedosáhne cílové BIS, bude případ považován za selhání. Na druhou stranu, pokud pacient v tomto období dosáhne cílové BIS, bude to považováno za úspěch. V případech, kdy ani LOC ani cílové BIS nebude dosaženo do 5 minut, bude rovněž považováno za selhání Vecuronium bude podáno v dávce 0,1 mg.kg-1 po LOC a pacient bude intubován po 4 minutách. Pacienti budou ventilováni přes obličejovou masku pro udržení normokapnie podáváním směsi vzduch-kyslík s FiO2 0,6 během období indukce až do intubace. Infuze fentanylu 1 µg.kg.h-1 poskytne analgezii s dalšími bolusy 1 µg.kg-1 před kožní incizí, sternotomií a na začátku CPB. Další bolus analgetických doplňků (fentanyl 1 µg.kg-1) bude podán, když střední arteriální tlak (MAP) nebo srdeční frekvence překročí 25 % výchozí hodnoty <50. Pokud hypertenze nebo tachykardie přetrvává s BIS≤50, použije se buď infuze nitroglycerinu, nebo esmolol. V podmínkách hypotenze bude po zajištění normovolemie zahájena inotropní podpora a/nebo vazopresor. Atropin sulfát bude použit k léčbě bradykardie (srdeční frekvence < 45 b.p.m.) po vyloučení jiných léčitelných příčin. MAP na CPB bude udržován mezi 50 a 80 mmHg s použitím fenylefrinu / nitroglycerinu podle potřeby. Během CPB bude praktikována systémová hypotermie až do 28ºC a pacienti budou před oddělením od CPB aktivně znovu zahřátí na 36ºC.

Zaznamená se počet pacientů vykazujících epizody hypotenze nebo hypertenze a počet epizod hypotenze nebo hypertenze vyžadující změnu cílové koncentrace propofolu nebo podání jakýchkoli vazoaktivních léčiv.

Na základě odpovědi předchozího pacienta na podání propofolu pomocí Diprifusoru při předem stanovené cílové plazmatické koncentraci propofolu (Cp) budou další přírůstky nebo snižování Cp u následujících pacientů založeny na Dixonově metodě nahoru a dolů. Cílová hodnota Cp bude zvýšena o 0,2 µg.ml-1 u pacientů, kteří nedosáhnou BIS 50 a Cp bude v dalších případech snížena o 0,2 µg.ml-1 u pacientů, kteří ji nedosáhnou. Pro výpočet EC50 (tj. cílové koncentrace, při které 50 % pacientů dosáhne BIS 50) bude tedy zapotřebí šest až osm párů přechodu od neúspěšného k úspěšnému. Průměr střední hodnoty těchto přechodů bude použit k odvození EC50.

Na konci studie budou data BIS analyzována pro off-line stanovení indukčního času. Je definována jako čas, kdy BIS dosáhne ≤50 pro 2 po sobě jdoucí měření od začátku infuze propofolu.

Skupina 2:

Ve skupině CLADS bude indukce a údržba prováděna automaticky podle BIS. Hemodynamika bude řízena automaticky pomocí CLADS a také pomocí manuální ionotropní podpory, jak je popsáno výše.

CLADS je adaptivní infuzní systém založený na farmakodynamicko-farmakokinetickém modelu, který využívá BIS jako řízenou proměnnou a standardní infuzní pumpu jako „pohon“. „Kontrolní algoritmus“ je založen na vztahu mezi různými rychlostmi infuze propofolu (produkující různé plazmatické koncentrace) a BIS, přičemž se berou v úvahu farmakokinetické proměnné (distribuce, clearance). To bylo založeno ve vývojové fázi CLADS. Algoritmus mění rychlost infuze propofolu tak, aby řídil a udržoval BIS na nastaveném cíli, přičemž bere v úvahu existující BIS, uplynulý čas od zahájení infuze, farmakokinetiku, faktor časové prodlevy mezi snímáním a zprůměrováním dat BIS, faktor časové prodlevy mezi změnou rychlosti infuze a skutečnou změnou plazmatické koncentrace propofolu, stejně jako maximálním účinkem propofolu.

IBM kompatibilní PC s procesorem PENTIUM 4 nebo vyšším se používá k implementaci řídicího algoritmu, poskytování uživatelského rozhraní a řízení komunikace přes sériové porty (RS 232) s infuzním systémem (Pilot-C; Fresenius, Paříž, Francie) a vitálním znakový monitor (AS5; Datex Ohmeda Division, GE Healthcare, Singapur). Dodávka léku může fungovat ve dvou režimech – manuálním a automatickém. V manuálním režimu se rychlost infuze propofolu ovládá ručně pomocí klávesnice. V „automatickém“ režimu systém automaticky řídí podávání propofolu / isofluranu podle řídicího algoritmu. Automatický režim má dále tři možnosti: (i) indukce, (ii) údržba a (iii) indukce kombinovaná s údržbou. Uživatel musí zadat cílovou hodnotu BIS, věk, hmotnost, výšku spolu se stavem pacienta s nízkým rizikem (ASA I-III), vysokým rizikem (ASA III-IV, NYHA třída III), velmi vysokým rizikem (ASA IV- V, NYHA III-IV), nebo pediatrické. Systém může také fungovat v režimu „monitorování“, kde pouze aktualizuje BIS a další data pacienta a poskytuje grafické zobrazení aktuálních a trendových hodnot.

Systém aktualizuje elektroencefalografická data každých 5 s a vypočítává chybu BIS (cílový BIS-aktuální BIS). Používá PID (proporcionální integrální diferenciál) algoritmus založený na této chybě k provedení změn v rychlosti infuze propofolu k dosažení cílové BIS. Algoritmus jemně dolaďuje rychlost a trvání podávání propofolu během indukční a udržovací fáze porodu anestezie. Během indukce se regulátor snaží dosáhnout cílové koncentrace postupným způsobem (při kontinuálním přijímání zpětné vazby BIS každých 5 s) na základě vztahu mezi plazmatickými koncentracemi a BIS. Během údržby je 30 s považováno za jednu epochu. Počáteční tři a také poslední tři hodnoty BIS každé epochy jsou zprůměrovány a porovnány pro posouzení trendu. Když trendy naznačují rostoucí BIS, jsou nastaveny vyšší cílové koncentrace a tím vyšší míry propofolu a naopak, pokud trendy ukazují klesající BIS. Tyto trendy jsou také porovnávány s trendy větších epoch před provedením změn léků.

Byl přidán bezpečnostní prvek, kdy se propofol a další anestetika automaticky zastaví, kdykoli hemodynamika klesne pod bezpečnostní limity stanovené operátorem. To by se automaticky restartovalo, když se hemodynamika zlepší na hodnoty nad předem definovanou spodní hranicí. Časová prodleva pro toto automatické vypnutí je maximálně 10 s, což je interval, ve kterém jsou vitální údaje aktualizovány v ovladači.

Doba do dosažení ztráty vědomí, dávka propofolu potřebná k indukci a udržení, překmity BIS a hemodynamika budou zaznamenávány u pacientů, kterým byl propofol podáván pomocí CLADS.

Na konci operace bude CLADS/TCI přerušena a pacient bude přeložen na pooperační jednotku intenzivní péče k elektivní mechanické ventilaci.

STATISTICKÁ ANALÝZA – Fyziologická data jsou prezentována jako průměr (SD) a časové intervaly jsou prezentovány jako medián (rozsah). Výkon systému byl hodnocen výpočtem střední chyby výkonu (MDPE), střední absolutní chyby výkonu (MDAPE), kolísání a divergence (časově související trendy) za použití metod Varvel et al.

Chyba výkonu je dána vzorcem:

PE = [(BISmeasured-BIStarget)÷BIStarget]×100 Střední chyba výkonu (MDPE), která odráží zkreslení CLADS v i-tém subjektu, je určena jako MDPE=medián {PEij j=1.......Ni } kde Ni je počet (PE) hodnot získaných v i-tém dílčím Mediánová chyba výkonu (MDPE) Střední absolutní chyba výkonu (MDAPE)= medián {I PEij j=1........Ni I} Kolísání je určeno z rovnice Wobble=medián {I PEij - MDPEiI , j=1......Ni }

Globální skóre (GS) – Globální skóre se používá k hodnocení EEG naváděné hloubky systémů kontroly anestezie s jedním skalárem:

GS=(MDAPE+WOBBLE)÷časový zlomek BIS∈(40,60) Divergence je sklon lineární regresní rovnice absolutní chyby výkonu vůči času a je vyjádřen v jednotkách procentuální divergence za minutu. Kladná hodnota značí postupné rozšiřování mezery mezi cílovými a naměřenými hodnotami, záporná hodnota značí, že se naměřené hodnoty přibližují k cíli. MDPE a MDAPE jsou měřítka zkreslení a přesnosti, v tomto pořadí wobble měří intraindividuální variabilitu chyb výkonu. Vypočítá se také procento času, kdy BIS zůstane v rozmezí ±10 cílového BIS během uzavřené smyčky (skupina CLADS) nebo ručního řízení (skupina TCI). Adekvátnost hemodynamické kontroly bude posouzena procentem doby anestezie, kdy průměrný arteriální krevní tlak a srdeční frekvence (HR) jsou v rozmezí ±25 % výchozí hodnoty.

Rozdíly mezi skupinami budou analyzovány pomocí nepárového t-testu pro parametrická data a Mann-Whitneyho U testu pro neparametrická data. Údaje o počtu budou analyzovány pomocí testu chí-kvadrát. Všechny analýzy budou provedeny pomocí SPSS v21.0 pro Windows (SPSS Inc., Chicago IL, U.S.A.) a hodnota P <0,05 bude považována za významnou.

Pro výpočet EC50 (plazmatická koncentrace, při které 50 % pacientů dosáhne BIS) propofolu potřebného pro indukci bude vypočtena pomocí Dixonovy a Masseyovy metody. K výpočtu EC50 z Dixonovy metody nahoru a dolů je zapotřebí šest až osm párů. Poté bude provedena probitová analýza dat pro skupinu TCI za účelem stanovení EC50 a EC95.

Z pilotní studie vyšetřovatelé odhadli, že manuální ovládání pomocí TCI udržovalo BIS v rozsahu ±10 cílového 70 % času. Aby bylo možné vyhodnotit 20% zlepšení z této kontroly, výzkumníci vypočítali, že by potřebovali získat 36 pacientů, aby dosáhli 80% výkonu při 5% chybě typu I. Bylo přijato celkem 40 pacientů, s přihlédnutím k možnému nechtěnému opotřebení pacienta.