Atezolizumab som induksjonsterapi ved ikke-småcellet lungekreft (PRINCEPS)

Inklusjonskriterier:

Inklusjonskriterier for hovedstudien:

• Alder ≥ 18 år
• Histologisk dokumentert NSCLC
• Klinisk stadium IA (≥ 2 cm)-IIIA ikke N2 NSCLC kvalifisert for kirurgisk reseksjon
• Innledende opparbeidelse inkludert kjæledyrskanning og MR for iscenesettelse
• Målbar sykdom, som definert av RECIST v1.1.
• Passer til kirurgisk reseksjon ved lobektomi eller bilobektomi
• ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1 (vedlegg 3)

• Tilstrekkelig hematologisk og organfunksjon, definert av følgende laboratorieresultater oppnådd innen 14 dager før registrering:

  • Antall hvite blodlegemer (WBC) > 2,5 x 10^9/L
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor innen 2 uker før dag 1)
  • Blodplateantall ≥100 x 10^9/L
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL. Pasienter kan bli transfusert for å oppfylle dette kriteriet.
  • AST, ALT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 X den øvre normalgrensen (ULN),
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 X ULN. Pasienter med kjent Gilbert-sykdom som har serumbilirubinnivå ≤ 3 X ULN kan inkluderes.
  • International Normalized Ratio (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN - Dette gjelder kun pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon; Pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon bør ha en stabil dose.
  • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min på grunnlag av modifikasjon av kosthold ved nyresykdom (MDRD)
  • Serumalbumin ≥2,5 g/dL
  • Kalsemi ≤ 2,65 mmol/L eller Ca ≤ 10 mg/dL
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før registreringen og må være villige til å bruke to prevensjonsmetoder, hvorav den ene er en barrieremetode, eller å avstå fra seksuell aktivitet under studien og for 5 måneder etter siste studielegemiddeladministrasjon. Seksuelt aktive menn og deres kvinnelige partnere må samtykke i å bruke to metoder for akseptert og effektiv prevensjon (hormonelle eller barrieremetoder, avholdenhet) før studiestart og under studiens varighet.
• Informasjon levert til pasienten og informert samtykkeskjema signert av pasienten
• Evne til å overholde protokollprosedyrene
• Pasient tilknyttet et trygdesystem eller mottaker av samme

Inklusjonskriterier for pasienter inkludert i den komparative kohorten (pasienter som mottar standardbehandling):

• Alder ≥ 18 år
• NSCLC
• Klinisk stadium IA (≥2 cm)-IIIA kvalifisert for kirurgisk reseksjon (i henhold til Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer staging system, 7. utgave; Detterbeck et al. 2009)
• Informasjon levert til pasienten og informert samtykkeskjema signert av pasienten
• Evne til å overholde protokollprosedyrene
• Pasient tilknyttet et trygdesystem eller mottaker av samme

Ekskluderingskriterier:

Ikke-inkluderingskriterier for hovedstudien:

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studiestart:

• Anamnese med tidligere malignitet, bortsett fra kurert ikke-melanom hudkreft, kurert in situ cervical carcinom i minst fem år før registrering.
• Tidligere behandling for lungekreft
• Gravide og ammende kvinner
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
• Kjent overfølsomhet overfor ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO) eller en hvilken som helst komponent i atezolizumab-produktet
• Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert men ikke begrenset til myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjö Guillagrens syndrom, B, Sjö Guillagrens syndrom, B, Type I diabetes mellitus, vaskulitt eller glomerulonefritt (se vedlegg 5 for en mer omfattende liste over autoimmune sykdommer). Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av skjoldbruskkjertelerstatningshormon kan være kvalifisert for denne studien.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet
• Historie med HIV-infeksjon
• Pasienter med aktiv hepatitt B (kronisk eller akutt) eller hepatitt C Pasienter med tidligere/avklart HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av anti-hepatitt B kjerneantistoff, IgG anti-HBs + og fravær av HbsAg) er kvalifisert. HBV-DNA bør innhentes hos disse pasientene før dag 1.

Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis PCR er negativ for HCV-RNA.

• Aktiv tuberkulose
• Alvorlige infeksjoner innen 4 uker før registrering, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
• Tegn eller symptomer på infeksjon innen 2 uker før registrering
• Betydelig kardiovaskulær sykdom, som New York Heart Association hjertesykdom (klasse II eller høyere), hjerteinfarkt i løpet av de siste 3 månedene, ustabile arytmier eller ustabil angina
• Pasienter med kjent koronarsykdom, kongestiv hjertesvikt som ikke oppfyller kriteriene ovenfor, eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon
• Større kirurgisk prosedyre annet enn for diagnose innen 28 dager før registrering eller forventning om behov for et større kirurgisk inngrep i løpet av studien
• Tidligere allogen stamcelle eller solid organtransplantasjon
• Anamnese med hematologisk sykdom som ikke er vurdert i fullstendig remisjon i minst fem år før registrering.
• Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før registrering eller forventning om at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig under studien eller i 5 måneder etter administrering av studiemedikament. Influensavaksine bør kun gis i influensasesongen (omtrent oktober til mars).

Pasienter må ikke motta levende, svekket influensavaksine (f.eks. FluMistâ) innen 4 uker før registrering eller på noe tidspunkt under studien.

• Andre sykdommer, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel eller som kan påvirke tolkningen av resultatene eller gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferoner, interleukin-2) innen 6 uker eller fem halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortest, før registrering
• Behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert men ikke begrenset til prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) innen 2 uker før registrering
• Pasienter som har mottatt akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose deksametason mot kvalme) kan bli registrert i studien etter diskusjon med og godkjenning av den koordinerende etterforskeren. Bruk av inhalerte kortikosteroider og mineralkortikoider (f.eks. fludrokortison) er tillatt.

Ikke-inkluderingskriterier for den komparative kohorten (pasienter som mottar standardbehandling):

• Tidligere behandling for lungekreft
• Gravide og ammende kvinner
• Aktiv tuberkulose
• Alvorlige infeksjoner innen 4 uker før registrering, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
• Tegn eller symptomer på infeksjon innen 2 uker før registrering
• Tidligere allogen stamcelle eller solid organtransplantasjon
• Anamnese med hematologisk sykdom som ikke er vurdert i fullstendig remisjon i minst fem år før registrering.
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferoner, interleukin-2) innen 6 uker eller fem halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortest, før registrering
• Behandling med systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert men ikke begrenset til prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) innen 2 uker før registrering
• Pasienter som har mottatt akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose deksametason mot kvalme) kan inkluderes i studien etter diskusjon med og godkjenning av hovedetterforskeren. Bruken av inhalert