L'atezolizumab comme thérapie d'induction dans le cancer du poumon non à petites cellules (PRINCEPS)

Critère d'intégration:

Critères d'inclusion pour l'étude principale :

• Âge ≥ 18 ans
• NSCLC histologiquement documenté
• Stade clinique IA (≥ 2 cm)-IIIA CPNPC non N2 éligible à la résection chirurgicale
• Bilan initial, y compris le pet scan et l'IRM pour la stadification
• Maladie mesurable, telle que définie par RECIST v1.1.
• Apte à la résection chirurgicale par une procédure de lobectomie ou de bilobectomie
• Statut de performance ECOG de 0 ou 1 (annexe 3)

• Fonction hématologique et organique adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 14 jours précédant l'inscription :

  • Nombre de globules blancs (WBC) > 2,5 x 10^9/L
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines précédant le jour 1)
  • Numération plaquettaire ≥100 x 10^9/L
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL. Les patients peuvent être transfusés pour répondre à ce critère.
  • AST, ALT et phosphatase alcaline ≤ 2,5 X la limite supérieure de la normale (LSN),
  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 X LSN. Les patients atteints de la maladie de Gilbert connue qui ont un taux de bilirubine sérique ≤ 3 X LSN peuvent être inscrits.
  • Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 X LSN - Cela s'applique uniquement aux patients qui ne reçoivent pas d'anticoagulation thérapeutique ; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent recevoir une dose stable.
  • Clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min sur la base de la modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD)
  • Albumine sérique ≥ 2,5 g/dL
  • Calcémie ≤ 2,65 mmol/L ou Ca ≤ 10 mg/dL
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant l'enregistrement et doivent être disposées à utiliser deux méthodes de contraception, l'une d'entre elles étant une méthode de barrière, ou à s'abstenir de toute activité sexuelle pendant l'étude et pour 5 mois après la dernière administration du médicament à l'étude. Les hommes sexuellement actifs et leurs partenaires féminines doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception acceptées et efficaces (méthodes hormonales ou de barrière, abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant la durée de l'étude.
• Information délivrée au patient et formulaire de consentement éclairé signé par le patient
• Capacité à respecter les procédures protocolaires
• Patient affilié à un système de sécurité sociale ou bénéficiaire de celui-ci

Critères d'inclusion des patients inclus dans la cohorte comparative (patients recevant un traitement standard) :

• Âge ≥ 18 ans
• NSCLC
• Stade clinique IA (≥2 cm)-IIIA éligible à la résection chirurgicale (selon le système de stadification de l'Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer, 7e édition ; Detterbeck et al. 2009)
• Information délivrée au patient et formulaire de consentement éclairé signé par le patient
• Capacité à respecter les procédures protocolaires
• Patient affilié à un système de sécurité sociale ou bénéficiaire de celui-ci

Critère d'exclusion:

Critères de non inclusion pour l'étude principale :

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'entrée à l'étude :

• Antécédents de malignité, à l'exception du cancer de la peau non mélanique guéri, carcinome cervical in situ guéri depuis au moins cinq ans avant l'enregistrement.
• Traitement antérieur du cancer du poumon
• Femmes enceintes et allaitantes
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Hypersensibilité connue aux produits de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) ou à tout composant du produit atezolizumab
• Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, Diabète sucré de type I, vascularite ou glomérulonéphrite (voir l'annexe 5 pour une liste plus complète des maladies auto-immunes). Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles pour cette étude.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumonie d'origine médicamenteuse, de pneumonie idiopathique ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique
• Antécédents d'infection par le VIH
• Patients atteints d'hépatite B active (chronique ou aiguë) ou d'hépatite C Les patients ayant une infection antérieure/résolue par le VHB (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B, d'IgG anti-HBs + et d'absence d'HbsAg) sont éligibles. L'ADN du VHB doit être obtenu chez ces patients avant le jour 1.

Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC.

• Tuberculose active
• Infections graves dans les 4 semaines précédant l'inscription, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave
• Signes ou symptômes d'infection dans les 2 semaines précédant l'enregistrement
• Maladie cardiovasculaire grave, telle qu'une maladie cardiaque de la New York Heart Association (classe II ou supérieure), infarctus du myocarde au cours des 3 mois précédents, arythmies instables ou angor instable
• Patients atteints d'une maladie coronarienne connue, d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou d'une fraction d'éjection ventriculaire gauche
• Intervention chirurgicale majeure autre que pour le diagnostic dans les 28 jours précédant l'inscription ou l'anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
• Antécédents de toute maladie hématologique non considérée en rémission complète depuis au moins cinq ans avant l'inscription.
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant l'enregistrement ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude ou pendant 5 mois après l'administration du médicament à l'étude. La vaccination antigrippale ne doit être administrée que pendant la saison grippale (environ d'octobre à mars).

Les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué (par exemple, FluMist®) dans les 4 semaines précédant l'inscription ou à tout moment pendant l'étude.

• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou rendre le patient à haut risque de complications du traitement
• Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaire, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA4, anti-PD-1 et anti-PD-L1
• Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons, l'interleukine-2) dans les 6 semaines ou cinq demi-vies du médicament, selon la plus courte, enregistrement préalable
• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) dans les 2 semaines précédant l'enregistrement
• Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inclus dans l'étude après discussion et approbation par l'investigateur coordinateur. L'utilisation de corticostéroïdes inhalés et de minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone) est autorisée.

Critères de non inclusion de la cohorte comparative (patients recevant un traitement standard) :

• Traitement antérieur du cancer du poumon
• Femmes enceintes et allaitantes
• Tuberculose active
• Infections graves dans les 4 semaines précédant l'inscription, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave
• Signes ou symptômes d'infection dans les 2 semaines précédant l'enregistrement
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
• Antécédents de toute maladie hématologique non considérée en rémission complète depuis au moins cinq ans avant l'inscription.
• Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA4, anti-PD-1 et anti-PD-L1.
• Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons, l'interleukine-2) dans les 6 semaines ou cinq demi-vies du médicament, selon la plus courte, enregistrement préalable
• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) dans les 2 semaines précédant l'enregistrement
• Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inclus dans l'étude après discussion et approbation par l'investigateur principal. L'utilisation d'inhalés