Atezolizumab als Induktionstherapie bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (PRINCEPS)

Einschlusskriterien:

Einschlusskriterien für das Hauptstudium:

• Alter ≥ 18 Jahre
• Histologisch dokumentiertes NSCLC
• Nicht-N2-NSCLC im klinischen Stadium IA (≥ 2 cm)-IIIA, geeignet für eine chirurgische Resektion
• Erste Aufarbeitung einschließlich Haustier-Scan und MRT für das Staging
• Messbare Krankheit, wie in RECIST v1.1 definiert.
• Geeignet für chirurgische Resektion durch Lobektomie oder Bilobektomie
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 (Anhang 3)

• Angemessene hämatologische und Organfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung erhalten wurden:

  • Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC) > 2,5 x 10^9/l
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor-Unterstützung innerhalb von 2 Wochen vor Tag 1)
  • Thrombozytenzahl ≥100 x 10^9/L
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl. Patienten können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen.
  • AST, ALT und alkalische Phosphatase ≤ 2,5 x die Obergrenze des Normalwerts (ULN),
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN. Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 x ULN aufweisen, können aufgenommen werden.
  • International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN – Dies gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten.
  • Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min auf Basis der Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)
  • Serumalbumin ≥2,5 g/dl
  • Calcämie ≤ 2,65 mmol/L oder Ca ≤ 10 mg/dL
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und bereit sein, zwei Verhütungsmethoden anzuwenden, von denen eine eine Barrieremethode ist, oder während der Studie und für auf sexuelle Aktivität zu verzichten 5 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments. Sexuell aktive Männer und ihre Partnerinnen müssen vor Studieneintritt und für die Dauer der Studie zustimmen, zwei anerkannte und wirksame Verhütungsmethoden (Hormon- oder Barrieremethoden, Abstinenz) anzuwenden.
• Dem Patienten übermittelte Informationen und vom Patienten unterzeichnete Einverständniserklärung
• Fähigkeit, die Protokollverfahren einzuhalten
• Patient, der einem Sozialversicherungssystem angeschlossen ist oder dessen Begünstigter

Einschlusskriterien für Patienten der Vergleichskohorte (Standardbehandlung):

• Alter ≥ 18 Jahre
• NSCLC
• Klinisches Stadium IA (≥2 cm)-IIIA geeignet für chirurgische Resektion (gemäß Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer Staging System, 7. Ausgabe; Detterbeck et al. 2009)
• Dem Patienten übermittelte Informationen und vom Patienten unterzeichnete Einverständniserklärung
• Fähigkeit, die Protokollverfahren einzuhalten
• Patient, der einem Sozialversicherungssystem angeschlossen ist oder dessen Begünstigter

Ausschlusskriterien:

Nichteinschlusskriterien für das Hauptstudium:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienaufnahme ausgeschlossen:

• Anamnese einer früheren Malignität, mit Ausnahme von geheiltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, geheiltem In-situ-Zervixkarzinom für mindestens fünf Jahre vor der Registrierung.
• Vortherapie bei Lungenkrebs
• Schwangere und stillende Frauen
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Ovarialprodukte des Chinesischen Hamsters (CHO) oder einen Bestandteil des Atezolizumab-Produkts
• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Diabetes mellitus Typ I, Vaskulitis oder Glomerulonephritis (siehe Anhang 5 für eine umfassendere Liste von Autoimmunerkrankungen). Patienten mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte unter stabiler Dosis eines Schilddrüsen-Ersatzhormons können für diese Studie in Frage kommen.
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans
• Geschichte der HIV-Infektion
• Patienten mit aktiver Hepatitis B (chronisch oder akut) oder Hepatitis C Patienten mit abgelaufener/abgeheilter HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörpern, IgG-Anti-HBs+ und Fehlen von HbsAg) sind teilnahmeberechtigt. Bei diesen Patienten sollte vor Tag 1 HBV-DNA gewonnen werden.

Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die PCR für HCV-RNA negativ ist.

• Aktive Tuberkulose
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalte wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris
• Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllt, oder linksventrikulärer Ejektionsfraktion
• Größerer chirurgischer Eingriff außer zur Diagnose innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung oder Voraussicht der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
• Vorgeschichte einer hämatologischen Erkrankung, die mindestens fünf Jahre vor der Registrierung nicht als vollständige Remission betrachtet wurde.
• Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff während der Studie oder für 5 Monate nach Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich sein wird. Die Grippeimpfung sollte nur während der Grippesaison (etwa Oktober bis März) verabreicht werden.

Die Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie keinen abgeschwächten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMistâ) erhalten.

• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperliche Untersuchungsbefunde oder klinische Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder die die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen können
• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone, Interleukin-2) innerhalb von 6 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was kürzer ist, vorherige Registrierung
• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung
• Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können nach Rücksprache mit und Genehmigung durch den koordinierenden Prüfarzt in die Studie aufgenommen werden. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden und Mineralkortikoiden (z. B. Fludrocortison) ist erlaubt.

Nichteinschlusskriterien für die Vergleichskohorte (Patienten mit Standardbehandlung):

• Vortherapie bei Lungenkrebs
• Schwangere und stillende Frauen
• Aktive Tuberkulose
• Schwere Infektionen innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhausaufenthalte wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Anzeichen oder Symptome einer Infektion innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
• Vorgeschichte einer hämatologischen Erkrankung, die mindestens fünf Jahre vor der Registrierung nicht als vollständige Remission betrachtet wurde.
• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper.
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone, Interleukin-2) innerhalb von 6 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, was kürzer ist, vorherige Registrierung
• Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [Anti-TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung
• Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische Immunsuppressiva (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können nach Rücksprache mit und Genehmigung durch den Hauptprüfarzt in die Studie aufgenommen werden. Die Verwendung von inhaliert