Atezolizumab jako terapia indukcyjna w niedrobnokomórkowym raku płuca (PRINCEPS)

Kryteria przyjęcia:

Kryteria włączenia do badania głównego:

• Wiek ≥ 18 lat
• NSCLC udokumentowany histologicznie
• Stopień kliniczny IA (≥ 2 cm)-IIIA NSCLC inny niż N2 kwalifikujący się do resekcji chirurgicznej
• Wstępna obróbka, w tym skanowanie zwierząt domowych i MRI do oceny stopnia zaawansowania
• Mierzalna choroba, zgodnie z definicją RECIST v1.1.
• Podatny na resekcję chirurgiczną przez zabieg lobektomii lub bilobektomii
• Stan sprawności ECOG 0 lub 1 (załącznik 3)

• Odpowiednia czynność hematologiczna i narządowa, określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed rejestracją:

  • Liczba białych krwinek (WBC) > 2,5 x 10^9/L
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l (bez wspomagania czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 2 tygodni przed dniem 1.)
  • Liczba płytek krwi ≥100 x 10^9/l
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl. Pacjenci mogą być przetoczeni, aby spełnić to kryterium.
  • AspAT, ALT i fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN),
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN. Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy jest ≤ 3 x ULN, mogą zostać włączeni do badania.
  • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 X ULN - Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe powinni przyjmować stabilną dawkę.
  • Klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min na podstawie modyfikacji diety w chorobach nerek (MDRD)
  • Albumina surowicy ≥2,5 g/dl
  • Kalcemia ≤ 2,65 mmol/l lub Ca ≤10 mg/dl
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rejestracją oraz muszą wyrazić gotowość do stosowania dwóch metod antykoncepcji, w tym jednej mechanicznej, lub do powstrzymania się od współżycia seksualnego w czasie badania i dla 5 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku. Aktywni seksualnie mężczyźni i ich partnerki muszą wyrazić zgodę na stosowanie dwóch akceptowanych i skutecznych metod antykoncepcji (metody hormonalne lub barierowe, abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania.
• Informacje dostarczone pacjentowi i formularz świadomej zgody podpisany przez pacjenta
• Umiejętność przestrzegania procedur protokołu
• Pacjent objęty systemem zabezpieczenia społecznego lub jego beneficjent

Kryteria włączenia dla pacjentów włączonych do kohorty porównawczej (pacjenci otrzymujący standardowe leczenie):

• Wiek ≥ 18 lat
• NSCLC
• Stopień zaawansowania klinicznego IA (≥2 cm)-IIIA kwalifikujący się do resekcji chirurgicznej (zgodnie z systemem klasyfikacji Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer, wydanie 7; Detterbeck i wsp. 2009)
• Informacje dostarczone pacjentowi i formularz świadomej zgody podpisany przez pacjenta
• Umiejętność przestrzegania procedur protokołu
• Pacjent objęty systemem zabezpieczenia społecznego lub jego beneficjent

Kryteria wyłączenia:

Kryteria niewłączenia do badania głównego:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z udziału w badaniu:

• Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem wyleczonego nieczerniakowego raka skóry, wyleczonego raka szyjki macicy in situ przez co najmniej pięć lat przed rejestracją.
• Wcześniejsza terapia raka płuc
• Kobiety w ciąży i karmiące piersią
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Znana nadwrażliwość na produkty zawierające komórki jajnika chomika chińskiego (CHO) lub którykolwiek składnik atezolizumabu
• Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym miastenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, Cukrzyca typu I, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek (pełniejsza lista chorób autoimmunologicznych znajduje się w Załączniku 5). Pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujący stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy, mogą kwalifikować się do tego badania.
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej
• Historia zakażenia wirusem HIV
• Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (przewlekłym lub ostrym) lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C Pacjenci z przebytym/uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B, IgG anty-HBs + i brak HbsAg) kwalifikują się. U tych pacjentów należy pobrać DNA HBV przed 1. dniem.

Pacjenci z wynikiem pozytywnym na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy wynik PCR na obecność RNA HCV jest ujemny.

• Aktywna gruźlica
• Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed rejestracją, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Oznaki lub objawy zakażenia w ciągu 2 tygodni przed rejestracją
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca według New York Heart Association (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dławica piersiowa
• Pacjenci z rozpoznaną chorobą wieńcową, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub frakcją wyrzutową lewej komory
• Poważny zabieg chirurgiczny inny niż diagnostyczny w ciągu 28 dni przed rejestracją lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
• Historia jakiejkolwiek choroby hematologicznej, która nie została uznana za całkowitą remisję przez co najmniej pięć lat przed rejestracją.
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed rejestracją lub przewidywaniem, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania lub przez 5 miesięcy po podaniu badanego leku. Szczepienie przeciw grypie powinno być wykonywane wyłącznie w sezonie zachorowań na grypę (w przybliżeniu od października do marca).

Pacjentom nie wolno podawać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist™) w ciągu 4 tygodni przed rejestracją lub w jakimkolwiek momencie badania.

• Wszelkie inne choroby, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
• Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA4, anty-PD-1 i anty-PD-L1
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami, interleukiną-2) w ciągu 6 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, po uprzedniej rejestracji
• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed rejestracją
• Pacjenci, którzy otrzymali krótkotrwałe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności) mogą zostać włączeni do badania po omówieniu i zatwierdzeniu przez badacza koordynującego. Dozwolone jest stosowanie wziewnych kortykosteroidów i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu).

Kryteria niewłączenia do kohorty porównawczej (pacjenci otrzymujący standardowe leczenie):

• Wcześniejsza terapia raka płuc
• Kobiety w ciąży i karmiące piersią
• Aktywna gruźlica
• Ciężkie infekcje w ciągu 4 tygodni przed rejestracją, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Oznaki lub objawy zakażenia w ciągu 2 tygodni przed rejestracją
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
• Historia jakiejkolwiek choroby hematologicznej, która nie została uznana za całkowitą remisję przez co najmniej pięć lat przed rejestracją.
• Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA4, anty-PD-1 i anty-PD-L1.
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami, interleukiną-2) w ciągu 6 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, po uprzedniej rejestracji
• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed rejestracją
• Pacjenci, którzy otrzymali doraźne, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małych dawkach (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności) mogą zostać włączeni do badania po omówieniu i zatwierdzeniu przez głównego badacza. Stosowanie wziewne