Atezolizumab jako indukční terapie u nemalobuněčného karcinomu plic (PRINCEPS)

Kritéria pro zařazení:

Kritéria pro zařazení do hlavní studie:

• Věk ≥ 18 let
• Histologicky dokumentovaný NSCLC
• Klinické stadium IA (≥ 2 cm)-IIIA non N2 NSCLC způsobilé k chirurgické resekci
• Počáteční zpracování včetně pet scan a MRI pro staging
• Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1.
• Vhodné k chirurgické resekci lobektomií nebo bilobektomií
• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1 (příloha 3)

• Přiměřená hematologická a orgánová funkce definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před registrací:

  • Počet bílých krvinek (WBC) > 2,5 x 10^9/l
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/l (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 2 týdnů před 1. dnem)
  • Počet krevních destiček ≥100 x 10^9/l
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl. Pacienti mohou dostat transfuzi, aby splnili toto kritérium.
  • AST, ALT a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 násobek horní hranice normálu (ULN),
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 X ULN. Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3 x ULN.
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 X ULN – Toto platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci by měli mít stabilní dávku.
  • Clearance kreatininu ≥ 60 ml/min na základě modifikace diety při onemocnění ledvin (MDRD)
  • Sérový albumin ≥2,5 g/dl
  • Kalcémie ≤ 2,65 mmol/l nebo Ca ≤ 10 mg/dl
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů před registrací a musí být ochotny používat dvě metody antikoncepce, z nichž jedna je bariérová, nebo se zdržet sexuální aktivity během studie a 5 měsíců po posledním podání studovaného léku. Sexuálně aktivní muži a jejich partnerky musí před vstupem do studie a po dobu trvání studie souhlasit s používáním dvou metod akceptované a účinné antikoncepce (hormonální nebo bariérové ​​metody, abstinence).
• Informace doručené pacientovi a formulář informovaného souhlasu podepsaný pacientem
• Schopnost dodržovat protokolární postupy
• Pacient zapojený do systému sociálního zabezpečení nebo jeho příjemce

Kritéria pro zařazení pacientů zařazených do srovnávací kohorty (pacienti, kteří dostávají standardní léčbu):

• Věk ≥ 18 let
• NSCLC
• Klinické stadium IA (≥2 cm)-IIIA způsobilé pro chirurgickou resekci (podle Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer staging system, 7th edition; Detterbeck et al. 2009)
• Informace doručené pacientovi a formulář informovaného souhlasu podepsaný pacientem
• Schopnost dodržovat protokolární postupy
• Pacient zapojený do systému sociálního zabezpečení nebo jeho příjemce

Kritéria vyloučení:

Kritéria nezařazení pro hlavní studii:

Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni:

• Předchozí malignita v anamnéze, s výjimkou vyléčené nemelanomové rakoviny kůže, vyléčená in situ karcinom děložního čípku po dobu nejméně pěti let před registrací.
• Předchozí léčba rakoviny plic
• Těhotné a kojící ženy
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
• Známá přecitlivělost na produkty z buněk vaječníků čínského křečka (CHO) nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab
• Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, syndrom, roztroušená skleróza Diabetes mellitus I. typu, vaskulitida nebo glomerulonefritida (podrobnější seznam autoimunitních onemocnění naleznete v příloze 5). Pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu mohou být vhodní pro tuto studii.
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy na screeningu CT hrudníku
• Infekce HIV v anamnéze
• Pacienti s aktivní hepatitidou B (chronickou nebo akutní) nebo hepatitidou C Pacienti s prodělanou/vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B, IgG anti-HBs + a nepřítomnost HbsAg) jsou způsobilí. HBV DNA by měla být u těchto pacientů získána před 1. dnem.

Pacienti pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze v případě, že je PCR negativní na HCV RNA.

• Aktivní tuberkulóza
• Závažné infekce během 4 týdnů před registrací, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii
• Známky nebo příznaky infekce do 2 týdnů před registrací
• Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění New York Heart Association (třída II nebo vyšší), infarkt myokardu během předchozích 3 měsíců, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
• Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo ejekční frakcí levé komory
• Velký chirurgický zákrok jiný než pro diagnostiku během 28 dnů před registrací nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie
• Předchozí transplantace alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů
• Anamnéza jakéhokoli hematologického onemocnění neuvažovaného v kompletní remisi po dobu nejméně pěti let před registrací.
• Podávání živé, atenuované vakcíny během 4 týdnů před registrací nebo očekávání, že taková živá atenuovaná vakcína bude vyžadována během studie nebo po dobu 5 měsíců po podání studovaného léku. Očkování proti chřipce by se mělo provádět pouze během chřipkové sezóny (přibližně říjen až březen).

Pacienti nesmí dostat živou, atenuovanou vakcínu proti chřipce (např. FluMist™) během 4 týdnů před registrací nebo kdykoli během studie.

• Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit pacienta vysokému riziku komplikací léčby
• Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokující imunitní kontrolní bod, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA4, anti-PD-1 a anti-PD-L1
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení na interferony, interleukin-2) během 6 týdnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, předchozí registrace
• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně mimo jiné prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před registrací
• Pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexamethasonu na nevolnost), mohou být zařazeni do studie po projednání a schválení koordinujícím výzkumným pracovníkem. Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortison) je povoleno.

Kritéria nezařazení pro srovnávací kohortu (pacienti, kteří dostávají standardní léčbu):

• Předchozí léčba rakoviny plic
• Těhotné a kojící ženy
• Aktivní tuberkulóza
• Závažné infekce během 4 týdnů před registrací, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii
• Známky nebo příznaky infekce do 2 týdnů před registrací
• Předchozí transplantace alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů
• Anamnéza jakéhokoli hematologického onemocnění neuvažovaného v kompletní remisi po dobu nejméně pěti let před registrací.
• Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokády imunitního kontrolního bodu, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA4, anti-PD-1 a anti-PD-L1.
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení na interferony, interleukin-2) během 6 týdnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, předchozí registrace
• Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně mimo jiné prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před registrací
• Pacienti, kteří dostali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexamethasonu na nevolnost), mohou být zařazeni do studie po projednání a schválení hlavním zkoušejícím. Použití inhalační