Atezolizumab come terapia di induzione nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (PRINCEPS)

Criterio di inclusione:

Criteri di inclusione per lo studio principale:

• Età ≥ 18 anni
• NSCLC istologicamente documentato
• NSCLC in stadio clinico IA (≥ 2 cm)-IIIA non N2 eleggibile per resezione chirurgica
• Work-up iniziale inclusa la scansione dell'animale domestico e la risonanza magnetica per la stadiazione
• Malattia misurabile, come definita da RECIST v1.1.
• Adatto alla resezione chirurgica mediante procedura di lobectomia o bilobectomia
• Performance status ECOG di 0 o 1 (appendice 3)

• Adeguata funzionalità ematologica e d'organo, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima della registrazione:

  • Conta dei globuli bianchi (WBC) > 2,5 x 10^9/L
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane prima del giorno 1)
  • Conta piastrinica ≥100 x 10^9/L
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL. I pazienti possono essere trasfusi per soddisfare questo criterio.
  • AST, ALT e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN),
  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 X ULN. Possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 X ULN.
  • Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 X ULN -Si applica solo ai pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici devono assumere una dose stabile.
  • Clearance della creatinina ≥ 60 ml/min sulla base della modifica della dieta nella malattia renale (MDRD)
  • Albumina sierica ≥2,5 g/dL
  • Calcemia ≤ 2,65 mmol/L o Ca ≤10 mg/dL
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima della registrazione e devono essere disposte a utilizzare due metodi contraccettivi, uno dei quali è un metodo di barriera, o ad astenersi dall'attività sessuale durante lo studio e per 5 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio. I maschi sessualmente attivi e le loro partner devono accettare di utilizzare due metodi contraccettivi accettati ed efficaci (metodi ormonali o di barriera, astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata dello studio.
• Informazioni consegnate al paziente e modulo di consenso informato firmato dal paziente
• Capacità di rispettare le procedure del protocollo
• Paziente affiliato ad un sistema previdenziale o beneficiario dello stesso

Criteri di inclusione per i pazienti inclusi nella coorte comparativa (pazienti che ricevono un trattamento standard):

• Età ≥ 18 anni
• NSCLC
• Stadio clinico IA (≥2 cm)-IIIA ammissibile alla resezione chirurgica (secondo il sistema di stadiazione dell'Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer, 7a edizione; Detterbeck et al. 2009)
• Informazioni consegnate al paziente e modulo di consenso informato firmato dal paziente
• Capacità di rispettare le procedure del protocollo
• Paziente affiliato ad un sistema previdenziale o beneficiario dello stesso

Criteri di esclusione:

Criteri di non inclusione per lo studio principale:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio:

• Storia di precedente tumore maligno, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma curato, carcinoma cervicale in situ curato per almeno cinque anni prima della registrazione.
• Precedente terapia per il cancro ai polmoni
• Donne in gravidanza e allattamento
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
• Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese (CHO) o a qualsiasi componente del prodotto atezolizumab
• Storia di malattia autoimmune, inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, Diabete mellito di tipo I, vasculite o glomerulonefrite (vedere Appendice 5 per un elenco più completo delle malattie autoimmuni). I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo tiroideo possono essere ammissibili a questo studio.
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace
• Storia dell'infezione da HIV
• Pazienti con epatite B attiva (cronica o acuta) o epatite C Pazienti con infezione da HBV pregressa/risolta (definita come presenza di anticorpi core anti-epatite B, IgG anti-HBs + e assenza di HbsAg) sono ammissibili. L'HBV DNA deve essere ottenuto in questi pazienti prima del giorno 1.

I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la PCR è negativa per l'RNA dell'HCV.

• Tubercolosi attiva
• Infezioni gravi entro 4 settimane prima della registrazione, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Segni o sintomi di infezione entro 2 settimane prima della registrazione
• Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (classe II o superiore), infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti, aritmie instabili o angina instabile
• Pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o frazione di eiezione ventricolare sinistra
• Procedura chirurgica maggiore diversa dalla diagnosi entro 28 giorni prima della registrazione o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
• Storia di qualsiasi malattia ematologica non considerata in completa remissione per almeno cinque anni prima della registrazione.
• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della registrazione o anticipazione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio o per 5 mesi dopo la somministrazione del farmaco in studio. La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata solo durante la stagione influenzale (da ottobre a marzo circa).

I pazienti non devono ricevere il vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMistâ) nelle 4 settimane precedenti la registrazione o in qualsiasi momento durante lo studio.

• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o che può influenzare l'interpretazione dei risultati o rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni, interleuchina-2) entro 6 settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, previa registrazione
• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima della registrazione
• I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea) possono essere arruolati nello studio dopo discussione e approvazione da parte dello sperimentatore coordinatore. È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria e mineralcorticoidi (ad esempio fludrocortisone).

Criteri di non inclusione per la coorte comparativa (pazienti che ricevono un trattamento standard):

• Precedente terapia per il cancro ai polmoni
• Donne in gravidanza e allattamento
• Tubercolosi attiva
• Infezioni gravi entro 4 settimane prima della registrazione, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Segni o sintomi di infezione entro 2 settimane prima della registrazione
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
• Storia di qualsiasi malattia ematologica non considerata in completa remissione per almeno cinque anni prima della registrazione.
• Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA4, anti-PD-1 e anti-PD-L1.
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni, interleuchina-2) entro 6 settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, previa registrazione
• Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima della registrazione
• I pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una singola dose di desametasone per la nausea) possono essere arruolati nello studio dopo discussione e approvazione da parte del ricercatore principale. L'uso di inalazione