Atezolizumab som induktionsterapi ved ikke-småcellet lungekræft (PRINCEPS)

Inklusionskriterier:

Inklusionskriterier for hovedundersøgelsen:

• Alder ≥ 18 år
• Histologisk dokumenteret NSCLC
• Klinisk stadie IA (≥ 2 cm)-IIIA non-N2 NSCLC kvalificeret til kirurgisk resektion
• Indledende oparbejdning inklusive kæledyrsscanning og MR til iscenesættelse
• Målbar sygdom, som defineret af RECIST v1.1.
• Velegnet til kirurgisk resektion ved en lobektomi- eller bilobektomiprocedure
• ECOG-ydeevnestatus på 0 eller 1 (bilag 3)

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og organfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 14 dage før registrering:

  • Antal hvide blodlegemer (WBC) > 2,5 x 10^9/L
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L (uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor inden for 2 uger før dag 1)
  • Blodpladeantal ≥100 x 10^9/L
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL. Patienter kan få transfusion for at opfylde dette kriterium.
  • AST, ALT og alkalisk fosfatase ≤ 2,5 X den øvre normalgrænse (ULN),
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 X ULN. Patienter med kendt Gilbert-sygdom, som har serumbilirubinniveau ≤ 3 X ULN, kan inkluderes.
  • International Normalized Ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 X ULN - Dette gælder kun for patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering; patienter, der får terapeutisk antikoagulering, bør have en stabil dosis.
  • Kreatininclearance ≥ 60 ml/min på basis af ændring af diæt ved nyresygdom (MDRD)
  • Serumalbumin ≥2,5 g/dL
  • Calcæmi ≤ 2,65 mmol/L eller Ca ≤ 10 mg/dL
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før registreringen og skal være villige til at bruge to præventionsmetoder, hvoraf den ene er en barrieremetode, eller at afholde sig fra seksuel aktivitet under undersøgelsen og f. 5 måneder efter sidste undersøgelsesmedicins administration. Seksuelt aktive mænd og deres kvindelige partnere skal acceptere at bruge to metoder til accepteret og effektiv prævention (hormonelle eller barrieremetoder, afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens varighed.
• Oplysninger leveret til patienten og informeret samtykkeerklæring underskrevet af patienten
• Evne til at overholde protokolprocedurerne
• Patient tilknyttet et socialsikringssystem eller begunstiget af samme

Inklusionskriterier for patienter inkluderet i den sammenlignende kohorte (patienter, der modtager standardbehandling):

• Alder ≥ 18 år
• NSCLC
• Clinical Stage IA (≥2 cm)-IIIA kvalificeret til kirurgisk resektion (ifølge Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer staging system, 7. udgave; Detterbeck et al. 2009)
• Oplysninger leveret til patienten og informeret samtykkeerklæring underskrevet af patienten
• Evne til at overholde protokolprocedurerne
• Patient tilknyttet et socialsikringssystem eller begunstiget af samme

Ekskluderingskriterier:

Ikke-inklusionskriterier for hovedundersøgelsen:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

• Anamnese med tidligere malignitet, bortset fra helbredt ikke-melanom hudkræft, helbredt in situ cervikal carcinom i mindst fem år før registrering.
• Forudgående behandling for lungekræft
• Gravide og ammende kvinder
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Kendt overfølsomhed over for ovarieceller fra kinesisk hamster (CHO) eller enhver komponent i atezolizumab-produktet
• Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjö Guillagrens syndrom, B, multipel syndrom Type I diabetes mellitus, vaskulitis eller glomerulonephritis (se bilag 5 for en mere omfattende liste over autoimmune sygdomme). Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettiget til denne undersøgelse.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet
• Anamnese med HIV-infektion
• Patienter med aktiv hepatitis B (kronisk eller akut) eller hepatitis C Patienter med tidligere/resolveret HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​anti-hepatitis B kerneantistof, IgG anti-HBs+ og fravær af HbsAg) er kvalificerede. HBV-DNA bør opnås hos disse patienter før dag 1.

Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis PCR er negativ for HCV-RNA.

• Aktiv tuberkulose
• Alvorlige infektioner inden for 4 uger før registrering, herunder men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse
• Tegn eller symptomer på infektion inden for 2 uger før registrering
• Betydelig kardiovaskulær sygdom, såsom New York Heart Association hjertesygdom (klasse II eller større), myokardieinfarkt inden for de foregående 3 måneder, ustabile arytmier eller ustabil angina
• Patienter med kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjertesvigt, der ikke opfylder ovenstående kriterier, eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion
• Større kirurgisk indgreb bortset fra diagnose inden for 28 dage før registrering eller forventning om behov for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen
• Tidligere allogen stamcelle- eller fast organtransplantation
• Anamnese med hæmatologisk sygdom, der ikke anses for at være fuldstændig remission i mindst fem år før registrering.
• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før registrering eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen eller i 5 måneder efter administration af forsøgslægemidlet. Influenzavaccination bør kun gives i influenzasæsonen (ca. oktober til marts).

Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine (f.eks. FluMistâ) inden for 4 uger før registrering eller på noget tidspunkt under undersøgelsen.

• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder men ikke begrænset til interferoner, interleukin-2) inden for 6 uger eller fem halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest, forudgående registrering
• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før registrering
• Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan tilmeldes undersøgelsen efter diskussion med og godkendelse af den koordinerende investigator. Brug af inhalerede kortikosteroider og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) er tilladt.

Ikke-inklusionskriterier for den sammenlignende kohorte (patienter, der modtager standardbehandling):

• Forudgående behandling for lungekræft
• Gravide og ammende kvinder
• Aktiv tuberkulose
• Alvorlige infektioner inden for 4 uger før registrering, herunder men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller svær lungebetændelse
• Tegn eller symptomer på infektion inden for 2 uger før registrering
• Tidligere allogen stamcelle- eller fast organtransplantation
• Anamnese med hæmatologisk sygdom, der ikke anses for at være fuldstændig remission i mindst fem år før registrering.
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder men ikke begrænset til interferoner, interleukin-2) inden for 6 uger eller fem halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest, forudgående registrering
• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før registrering
• Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme), kan tilmeldes undersøgelsen efter drøftelse med og godkendelse af den primære investigator. Brugen af ​​inhaleret