Definere endotyper i perioperativ overfølsomhet ved omfattende cellulær og molekylær PHENotyping (ENDOPHEN) (ENDOPHEN)

Bakgrunn

Peroperativ akutt overfølsomhet (PAH) er en systemisk reaksjon som oppstår raskt etter injeksjon av et medikament under anestesi. Symptomer kan inkludere erytem, ​​angioødem, bronkokonstriksjon, vasodilatasjon og økt kapillær permeabilitet som fører til alvorlig hypotensjon eller til og med hjertestans. Hyppigheten av forekomst er estimert mellom 1/6 000 og 1/20 000 anestesi i henhold til litteraturen. Til tross for adekvat behandling er dødeligheten beregnet til mellom 3 og 9 %. De viktigste stoffene som er ansvarlige for disse reaksjonene er de nevromuskulære blokkeringsmidlene (NMBA) og beta-laktamer, mer sjeldent de gelatinbaserte fyllløsningene, kontrastmidler, antiseptika eller andre hypnotiske eller smertestillende midler. Hovedmekanismen er en immunrespons av umiddelbar systemisk overfølsomhet eller anafylaksi. Anafylaktiske reaksjoner beskrives klassisk som IgE-avhengige og utløses av injeksjon av allergen som ved å bygge bro over spesifikt IgE som finnes på overflaten av mastceller, induserer en massiv frigjøring av histamin som er ansvarlig for de observerte symptomene. Diagnosen av denne mekanismen (IgE-endotype) krever bestemmelse av assosierte sirkulerende mediatorer (histamin og mastcelletryptase) samt hudtester utført i en allergologisk konsultasjon. Vårt tidligere arbeid med pasienter med NMBA-utløst PAH (NASA-studie, ClinicalTrials.gov: NCT01637220) viste at klassiske markører for IgE-endotype er tilstede hos bare 42 % av pasientene. Dette funnet har tre konsekvenser:

• en diagnostisk unøyaktighet med skadelige konsekvenser for pasienten,
• eksistensen av udokumenterte endotyper som forklarer de observerte kliniske manifestasjonene,
• mangel på formell identifisering av den skyldige stoffet, med usikkerhet om utkastelsesanbefalingene som fører til konsekvenser for pasientens sikkerhet.

Hypotese og mål Etterforskerne antar at symptomer assosiert med PAH er forårsaket av flere distinkte endotyper som involverer ulike cellulære effektorer og molekylære mediatorer. Disse endotypene kan være relatert til immunsystemet, men uavhengig av IgE, eller uavhengig av immunsystemet.

Hovedmålet med denne studien er å karakterisere de forskjellige endotypene av PAH-reaksjoner ved en utforskende klyngingstilnærming basert på analyse av i) aktiveringstilstanden til blodceller og ii) konsentrasjonen av utskilte mediatorer, alt målt under PAH-utbruddet.

De sekundære målene er:

• å vurdere sammenhenger mellom de forskjellige identifiserte endotypene og de kliniske og biologiske parameterne for PAH-reaksjonen, spesielt alvorlighetsgraden og det ansvarlige stoffet
• Utgjør en biobank (serum, plasma, DNA) for å kunne fortsette utforskningen av de ulike endotypene

Studiedesign Utforskerne vil inkludere alle pasienter >18 år som under en generell anestesi har symptomer som er forenlige med PAH som er alvorlige nok til at anestesilegen kan be om biologisk utforskning ved bruk av "anafylaksesettet" (tryptase, histamin og spesifikk IgE-måling). Anafylaksisettet vil bli modifisert til å inneholde flere rør som gjør det mulig å måle blodcelletall, blodcelleaktivering (flowcytometri), protein- og lipidmediatorer. Kliniske data om reaksjonen vil bli samlet inn av den lokale etterforskeren via et elektronisk skjema.

Ved bedring vil pasienter signere informert samtykke og vil bli planlagt for allergisk utredning 6-8 uker etter (standard behandling). Under allergisk evaluering vil hudtest mot alle mottatt legemidler bli utført og blod vil bli tatt for å måle tryptase og spesifikt IgE i henhold til standard behandling. Ytterligere rør vil tillate å måle de samme parameterne som ved inkludering, og i tillegg å gjenopprette DNA og perifere mononukleerte blodceller.

Utfall og analyser Hovedmålet er å definere sett av biologiske parametere som tilsvarer distinkte endotyper. Dataene vil bli sendt til hovedkomponentanalyse (PCA) for å bestemme grupper av pasienter med distinkte profiler, og hvilke parametere som er mest relevante for hver profil. Uovervåket hierarkisk clustering vil også bli brukt til å definere grupper av pasienter med distinkte kliniske og biologiske profiler.

For å vurdere sammenhengen mellom alvorlighetsgrad og kliniske/biologiske data vil logistiske regresjonsmodeller bli brukt samt alvorlighetsjustert PCA.