Az ENDOtípusok meghatározása perioperatív túlérzékenységben kiterjedt sejtes és molekuláris PHENotipizálással (ENDOPHEN) (ENDOPHEN)

Háttér

A perioperatív akut túlérzékenység (PAH) egy szisztémás reakció, amely gyorsan fellép a gyógyszer érzéstelenítés közbeni injekciója után. A tünetek között szerepelhet bőrpír, angioödéma, hörgőszűkület, értágulat és fokozott kapilláris permeabilitás, ami súlyos hipotenzióhoz vagy akár szívmegálláshoz vezethet. Az előfordulási arányt az irodalom szerint 1/6 000 és 1/20 000 érzéstelenítés közé becsülik. A megfelelő kezelés ellenére a mortalitást 3 és 9% közé becsülik. Ezekért a reakciókért elsősorban a neuromuszkuláris blokkoló szerek (NMBA) és a béta-laktámok felelősek, ritkábban a zselatin alapú töltőoldatok, kontrasztanyagok, antiszeptikumok vagy egyéb altatók vagy fájdalomcsillapítók. A fő mechanizmus az azonnali szisztémás túlérzékenység vagy anafilaxia immunválasza. Az anafilaxiás reakciókat klasszikusan IgE-függőként írják le, és allergén injekciója váltja ki, amely a hízósejtek felszínén jelenlévő specifikus IgE áthidalásával a megfigyelt tünetekért felelős hisztamin masszív felszabadulását idézi elő. E mechanizmus (IgE endotípus) diagnosztizálásához szükség van a kapcsolódó keringési mediátorok (hisztamin és hízósejt triptáz) meghatározására, valamint allergológiai konzultáció keretében végzett bőrvizsgálatokra. Azonban az NMBA által kiváltott PAH-ban szenvedő betegeken végzett korábbi munkáink (NASA vizsgálat, ClinicalTrials.gov: NCT01637220) kimutatta, hogy az IgE endotípus klasszikus markerei csak a betegek 42%-ában vannak jelen. Ennek a megállapításnak három következménye van:

• diagnosztikai pontatlanság, amely káros következményekkel jár a betegre nézve,
• a megfigyelt klinikai megnyilvánulásokat magyarázó, nem dokumentált endotípusok létezése,
• a bűnös gyógyszer formális azonosításának hiánya, a kilakoltatási javaslatokkal kapcsolatos bizonytalanság, ami a beteg biztonságára nézve következményekkel jár.

Hipotézis és célkitűzések A kutatók azt feltételezik, hogy a PAH-hoz kapcsolódó tüneteket több különböző endotípus okozza, amelyek különböző sejtes effektorokat és molekuláris mediátorokat foglalnak magukban. Ezek az endotípusok rokonok lehetnek az immunrendszerrel, de függetlenek az IgE-től, vagy függetlenek az immunrendszertől.

A tanulmány fő célja a PAH-reakciók különböző endotípusainak jellemzése egy feltáró klaszterezési megközelítéssel, amely i) a vérsejtek aktivációs állapotának és ii) a szekretált mediátorok koncentrációjának elemzésén alapul, mindezt a PAH kialakulása során mérve.

A másodlagos célok a következők:

• a különböző azonosított endotípusok és a PAH-reakció klinikai és biológiai paraméterei közötti kapcsolatok értékelése, különösen a súlyosság és a felelős gyógyszer között
• Biobankot (szérum, plazma, DNS) hozzon létre, hogy folytatni tudja a különböző endotípusok feltárását

A vizsgálat felépítése A vizsgálók minden 18 év feletti beteget bevonnak, akiknél az általános érzéstelenítés során a PAH-val összeegyeztethető tünetek elég súlyosak ahhoz, hogy az aneszteziológus az „anafilaxiás készlet” (triptáz, hisztamin és specifikus IgE mérés) segítségével biológiai feltárást kérjen. Az anafilaxiás készletet úgy módosítják, hogy további csöveket tartalmazzon, amelyek lehetővé teszik a vérsejtszám, a vérsejtaktiváció (áramlási citometria), valamint a fehérje és lipid mediátorok mérését. A reakcióra vonatkozó klinikai adatokat a helyi vizsgáló elektronikus űrlapon gyűjti össze.

A felépülés után a betegek beleegyezését írják alá, és 6-8 héttel azután allergológiai kivizsgálásra tervezik őket (standard ellátás). Az allergológiai kivizsgálás során minden kapott gyógyszerrel szemben bőrpróbát végeznek, és vért vesznek a triptáz és a specifikus IgE mérésére a szokásos ellátásnak megfelelően. További csövek lehetővé teszik ugyanazon paraméterek mérését, mint a felvételkor, valamint a DNS és a perifériás mononukleáris vérsejtek kinyerését.

Eredmények és elemzések A fő cél a különböző endotípusoknak megfelelő biológiai paraméterkészletek meghatározása. Az adatokat elküldik a főkomponens-elemzésnek (PCA) annak érdekében, hogy meghatározzák a különböző profilú betegcsoportokat, és meghatározzák, hogy mely paraméterek a relevánsabbak az egyes profiloknál. Felügyelet nélküli hierarchikus klaszterezést is alkalmaznak majd a különböző klinikai és biológiai profillal rendelkező betegek csoportjainak meghatározására.

A súlyosság és a klinikai/biológiai adatok közötti kapcsolat értékeléséhez logisztikus regressziós modelleket, valamint súlyosság szerint korrigált PCA-t alkalmaznak.