Rollen til tradisjonelt eller vestlig kosthold i TBC1D4-genet på glukosehomeostase hos inuitter på Grønland

Det overordnede målet med studien er å undersøke om et tradisjonelt marint kosthold med mye fett og lite karbohydrat sammenlignet med et vestlig kosthold kan forbedre glykemisk kontroll hos inuitter på Grønland. Videre er målet å studere om den genetiske risikoen for postprandial hyperglykemi blant grønlandske bærere av den vanlige nonsens-varianten p.Arg684Ter i TBC1D4-genet modifiseres i større grad av dietten sammenlignet med ikke-bærere.

Etterforskerne vil utføre en 4-ukers cross-over intervensjonsstudie av det tradisjonelle kostholdet versus et vestlig kosthold blant homozygote bærere og WTs på 2-timers glukose etter en oral glukosetoleransetest (OGTT). I tillegg vil etterforskerne undersøke effektene på kardiometabolske abnormiteter som lavgradig systemisk betennelse og dyslipidemi. Videre vil etterforskerne karakterisere den metabolske fenotypen til deltakerne, så vel som tarmmikrobiota og brune fettvevsmarkører for å belyse de molekylære mekanismene som ligger til grunn for potensielle forbedringer av et tradisjonelt inuitkosthold.

Studien forventes å gi relevant informasjon i forhold til om kosthold har en rolle i å forebygge T2D i den store gruppen mennesker som er hetero/homozygote for TBC1D4-varianten. Etterforskerne forventer at denne forbedrede innsikten vil være nyttig og verdifull for fremtidig utvikling av genotypebaserte intervensjoner for disse personene.

For den enkelte deltaker forventes resultatene av studien å gi konstruktiv kunnskap for å veilede deltakerne i hvilke handlinger de kan ta for å redusere sannsynligheten for å utvikle T2D.

Hypotese

Etterforskerne antar at det tradisjonelle marine kostholdet med svært mye fett og lite karbohydrater vil forbedre postprandial glukosehåndtering hos inuitter på Grønland. Videre antar etterforskerne at denne effekten er modifisert blant bærere av den vanlige nonsensen p.Arg684Ter-varianten i TBC1D4-genet som vil ha større effekter ved å følge det tradisjonelle marine dietten.

Metodikk

Samlet studiedesign 30 homozygote bærere og 30 homozygote ikke-bærere av nonsens-varianten p.Arg684Ter i TBC1D4-genet mellom 18-80 år vil bli inkludert i studien.

Studien vil bli utført som et randomisert, kontrollert, cross-over-design, bestående av to diettintervensjonsperioder med fire ukers varighet, uten utvasking i mellom. Deltakerne vil bli randomisert til å starte på en av de to diettperiodene og gå over til den andre diettperioden ved 4 uker (se figur 1). Etterforskerne forventer å rekruttere deltakere etter godkjenning fra april 2019 og ha siste pasientbesøk innen september 2020. Rekruttering av studiedeltakere vil være basert på den pågående Greenland Population Study (prosjekt 2017-5582) for å sikre at etterforskerne har 50 % homozygote bærere av nonsensen p.Arg684Ter-varianten i TBC1D4-genet. Studien vil bli utført i tre geografiske områder: Nuuk, Qaanaaq og Qasigiannguit.

Randomisering, tildeling, fortielse og blending

Etter å ha gitt muntlig og skriftlig samtykke, vil randomisering utføres separat for hver deltaker basert på genotypen i blokker av variabel størrelse for å sikre lik randomisering gjennom hele innrulleringsfasen av studien. Randomiseringssekvensen vil bli utført av en etterforsker uten kontakt med deltakerne. Personellet som utfører studien vil tildele deltakere til intervensjonssekvensen ved å bruke en liste over deltaker-ID-er som samsvarer med tildelte sekvenser. Det er ikke mulig å blinde deltakere på grunn av intervensjonens art, men blinding av tildelingssekvensen vil bli etablert under prøveanalyse og innledende dataanalyse.

Innblanding

To dietter vil bli utformet for intervensjonen. En tradisjonell inuit-diett (TID) rik på sjøpattedyr (som hvalross, sel og hval), fisk, karibou og moskus, med lavt inntak av korn, hurtigmat og annen importert mat. TID-dietten vil inneholde mye fett (>40 av energien (E%)) og lite karbohydrater (<30 E%). Den vestlige dietten vil bestå av store mengder korn, poteter, ris og importert kjøtt fra husdyr (biff, svinekjøtt og kylling). Den vestlige dietten vil være høy i karbohydrater (55-65 E%) og lavere i fett (30-35 E%). Store deler (20-25E%) av kostholdet vil bli gitt til deltakerne ved oppstart og underveis i studiet i form av frosne varer. For TID-gruppen vil dette være sjøpattedyr og fisk, mens for den vestlige gruppen produktene som leveres hovedsakelig vil være korn og husdyr. Instruksjoner for deltakerne angående inkorporering av kostholdsendringer vil bli utført av opplært studiepersonell.

Studieprodukter

Vurdering av vanlig matinntak ved baseline vil bli utført med et tidligere validert spørreskjema for matfrekvens. En modifisert versjon av spørreskjemaet om matfrekvens vil bli brukt på slutten av hver intervensjonsperiode for å vurdere vanlig kosthold i intervensjonsperioden. I tillegg vil deltakerne bli bedt om å føre en enkel logg over inntak av leverte produkter for å estimere samsvar. Etterforskerne vil søke om sponsing for studieprodukter. De potensielle sponsorene av studieproduktet vil ikke spille noen rolle i utformingen, metodene, databehandlingen og analysen eller i beslutningen om å publisere.

Forbruk av Studieprodukter

Opplært studiepersonell vil gi deltakerne instruksjoner om hvordan de kan innlemme de medfølgende studieproduktene i kostholdet. I første omgang skal det sikres at studieproduktene leveres i tilstrekkelige mengder for å sikre ad libitum forbruk. Deltakerne vil få individuelle mengder av alle studieproduktene annenhver uke. Alle studieprodukter leveres som ferske eller frosne produkter, og alle matvarer vil bli hentet på det lokale studiestedet.

Studieeksamener

Deltakerne vil ankomme for klinisk undersøkelse etter en nattfaste på minst 8 timer. Livsstilsspørreskjemaer, inkludert et spørreskjema om matfrekvens og spørreskjemaer om medisinbruk, vil bli utført for baseline karakterisering av deltakerne. Blodtrykk og antropometriske målinger utføres inkludert målinger av kroppsvekt, høyde, midje- og hofteomkrets, sagittal abdominal diameter og bioimpedansmålinger for å vurdere kroppsfettmassen. En fastende blodprøve tas og en OGTT utføres med innsamling av blodprøver etter 0, 30 og 120 min. Prøver vil bli analysert med standard kliniske prosedyrer for glykemiske variasjonsmarkører, inkludert glukose, insulin, c-peptid og HbA1c, samt plasmalipider. Sirkulerende fettsyreprofiler vil bli brukt som en markør for samsvar med TID ved bruk av tørkede blodflekker. Videre vil avføringsprøver samles ved alle undersøkelsesbesøk og oppbevares for fremtidige mikrobiotaanalyser, ved bruk av umålrettet haglesekvensering. Biobank-prøver vil bli lagret for videre analyser som kan inkludere gastrointestinale hormoner, tarmmikrobiotametabolitter, ytterligere samsvarsmarkører som alkylresorcinoler (for korninntak), lavgradige betennelsesmarkører og markører for brunt fettakkumulering. I tillegg vil deltakerne være utstyrt med en 24-timers kontinuerlig glukoseovervåkingsenhet i 14 dager ved slutten av hver intervensjonsperiode. Alle 3 eksamensdager består av lignende undersøkelser og datainnsamlinger og er beregnet til å vare ca. 5 timer.