Den traditionella eller västerländska dietens roll i TBC1D4-genen på glukoshomeostas hos grönländska inuiter

Det övergripande syftet med studien är att undersöka om en traditionell marin diet med hög fetthalt och låg kolhydrathalt jämfört med en västerländsk kost kan förbättra glykemisk kontroll hos grönländska inuiter. Vidare är syftet att studera om den genetiska risken för postprandial hyperglykemi bland grönländska bärare av den vanliga nonsensen p.Arg684Ter-varianten i TBC1D4-genen modifieras i högre grad av kosten jämfört med icke-bärare.

Utredarna kommer att utföra en 4-veckors cross-over interventionsstudie av den traditionella kosten kontra en västerländsk diet bland homozygota bärare och WTs på 2-timmars glukos efter ett oralt glukostoleranstest (OGTT). Dessutom kommer utredarna att undersöka effekterna på kardiometabola abnormiteter såsom låggradig systemisk inflammation och dyslipidemi. Vidare kommer utredarna att karakterisera deltagarnas metaboliska fenotyp, såväl som tarmmikrobiota och bruna fettvävnadsmarkörer för att belysa de molekylära mekanismerna bakom potentiella förbättringar av en traditionell inuitkost.

Studien förväntas ge relevant information i relation till om kosten har en roll för att förebygga T2D hos den stora grupp människor som är hetero/homozygota för TBC1D4-varianten. Utredarna förväntar sig att denna förbättrade insikt är användbar och värdefull för framtida utveckling av genotypbaserade interventioner för dessa personer.

För den enskilda deltagaren förväntas studiens resultat ge konstruktiv kunskap för att vägleda deltagarna i vilka åtgärder de skulle kunna vidta för att minska sannolikheten för att utveckla T2D.

Hypotes

Forskarna antar att den traditionella marina dieten med mycket fett och lågt innehåll av kolhydrater kommer att förbättra hanteringen av glukos efter måltiden hos Grönlandsinuiter. Vidare antar utredarna att denna effekt är modifierad bland bärare av den vanliga nonsensen p.Arg684Ter-varianten i TBC1D4-genen som kommer att ha större effekter av att följa den traditionella marina dieten.

Metodik

Övergripande studiedesign 30 homozygota bärare och 30 homozygota icke-bärare av nonsens-varianten p.Arg684Ter i TBC1D4-genen mellan 18-80 år kommer att inkluderas i studien.

Studien kommer att genomföras som en randomiserad, kontrollerad, cross-over-design, innefattande två kostinterventionsperioder på fyra veckors varaktighet, utan tvättning däremellan. Deltagarna kommer att randomiseras till att börja på en av de två dietperioderna och gå över till den andra dietperioden vid 4 veckor (se figur 1). Utredarna räknar med att rekrytera deltagare efter godkännande från april 2019 och ha det sista patientbesöket senast i september 2020. Rekrytering av studiedeltagare kommer att baseras på den för närvarande pågående Greenland Population Study (projekt 2017-5582) för att säkerställa att utredarna har 50 % homozygota bärare av nonsensen p.Arg684Ter-varianten i TBC1D4-genen. Studien kommer att genomföras i tre geografiska områden: Nuuk, Qaanaaq och Qasigiannguit.

Randomisering, allokering, döljande och förblindande

Efter att ha gett muntligt och skriftligt medgivande kommer randomisering att utföras separat för varje deltagare baserat på genotypen i block av varierande storlek för att säkerställa lika randomisering under hela inskrivningsfasen av studien. Randomiseringssekvensen kommer att göras av en utredare utan kontakt med deltagarna. Personalen som genomför studien kommer att tilldela deltagarna till sekvensen av interventionen med hjälp av en lista över deltagar-ID:n matchade med tilldelade sekvenser. Blindning av deltagare är inte möjligt på grund av interventionens karaktär, men blindning av tilldelningssekvensen kommer att fastställas under provanalys och initial dataanalys.

Intervention

Två dieter kommer att utformas för interventionen. En traditionell inuitdiet (TID) rik på marina däggdjur (som valross, säl och val), fisk, caribou och myskoxe, med lågt intag av spannmål, snabbmat och annan importerad mat. TID-dieten kommer att vara hög i fett (>40 av energin (E%) och låg i kolhydrater (<30 E%). Den västerländska dieten kommer att bestå av stora mängder spannmål, potatis, ris och importerat kött från boskapsdjur (nötkött, fläsk och kyckling). Den västerländska dieten kommer att vara hög i kolhydrater (55-65 E%) och lägre i fett (30-35 E%). Större delar (20-25E%) av kosten kommer att ges till deltagarna vid start och under studien i form av frysvaror. För TID-gruppen kommer det att vara marina däggdjur och fiskar, medan för den västerländska gruppen kommer produkterna som levereras främst att vara spannmål och boskapsdjur. Instruktioner för deltagarna angående införlivande av kostförändringar kommer att utföras av utbildad studiepersonal.

Studieprodukter

Bedömning av vanligt födointag vid baslinjen kommer att utföras med ett tidigare validerat födoformulär. En modifierad version av frågeformuläret för matfrekvens kommer att användas i slutet av varje interventionsperiod för att bedöma vanemässig kost under interventionsperioden. Dessutom kommer deltagarna att uppmanas att föra en enkel logg över intag av levererade produkter för att uppskatta överensstämmelse. Utredarna kommer att ansöka om sponsring för studieprodukter. De potentiella studieproduktsponsorerna kommer inte att spela någon roll i designen, metoderna, datahanteringen och analysen eller i beslutet att publicera.

Konsumtion av Studieprodukter

Utbildad studiepersonal kommer att ge deltagarna instruktioner om hur de medföljande studieprodukterna ska införlivas i kosten. Inledningsvis kommer det att säkerställas att studieprodukterna tillhandahålls i tillräckliga mängder för att säkerställa ad libitum konsumtion. Deltagarna kommer att få individuella mängder av alla studieprodukter varannan vecka. Alla studieprodukter tillhandahålls som färska eller frysta produkter, och alla livsmedelsprodukter kommer att hämtas på den lokala studieplatsen.

Studieprov

Deltagarna kommer att anlända för klinisk undersökning efter en fasta över natten på minst 8 timmar. Livsstilsfrågeformulär, inklusive ett frågeformulär för matfrekvens och frågeformulär om läkemedelsanvändning, kommer att utföras för baslinjekarakterisering av deltagarna. Blodtrycks- och antropometriska mätningar utförs inklusive mätningar av kroppsvikt, längd, midje- och höftomkrets, sagittal bukdiameter och bioimpedansmätningar för att bedöma kroppsfettmassan. Ett fastande blodprov tas och en OGTT utförs med insamling av blodprov efter 0, 30 och 120 min. Proverna kommer att analyseras med kliniska standardprocedurer för glykemiska variabilitetsmarkörer, inklusive glukos, insulin, c-peptid och HbA1c, såväl som plasmalipider. Cirkulerande fettsyror kommer att användas som en markör för överensstämmelse med TID med hjälp av torkade blodfläckar. Dessutom kommer fekala prover att samlas in vid alla undersökningsbesök och förvaras för framtida mikrobiotaanalyser, med hjälp av oriktad hagelgevärssekvensering. Biobankade prover kommer att lagras för ytterligare analyser som kan inkludera gastrointestinala hormoner, tarmmikrobiotametaboliter, ytterligare överensstämmelsemarkörer såsom alkylresorcinoler (för spannmålsintag), låggradiga inflammationsmarkörer och markörer för ansamling av brunt fett. Dessutom kommer deltagarna att utrustas med en 24-timmars kontinuerlig glukosövervakningsenhet i 14 dagar i slutet av varje interventionsperiod. Alla 3 tentamensdagar består av liknande examinationer och datainsamlingar och beräknas ta cirka 5 timmar.