El papel de la dieta tradicional u occidental en el gen TBC1D4 en la homeostasis de la glucosa en los esquimales de Groenlandia
El papel de la dieta tradicional u occidental en el gen TBC1D4 en la glucosa
Los estudios de los inuit de Groenlandia antes de la década de 1980 encontraron una baja prevalencia de diabetes tipo 2 (T2D) en comparación con las poblaciones occidentales. Sin embargo, estudios de población recientes en Groenlandia encontraron una prevalencia notablemente alta de diabetes (9 %) y prediabetes (19 %) en la población adulta.
En muchos estudios en todo el mundo se ha atribuido un aumento de la obesidad, la diabetes y las enfermedades cardiovasculares a la transición social y, en particular, a la urbanización, pero los inuit de Groenlandia no encajan en el patrón. Paradójicamente, la mayor prevalencia de diabetes se observa en las áreas menos urbanizadas. Por lo tanto, aunque antes era rara, la DT2 se ha convertido en una epidemia entre los inuit. En un estudio reciente realizado por Moltke et al., se encontró que una variante en el gen TBC1D4 estaba fuertemente asociada con la resistencia a la insulina en el músculo esquelético, la glucemia posprandial alta y un alto riesgo de DT2.
El rápido aumento en la prevalencia de T2D y otros rasgos metabólicos y la susceptibilidad genética bien documentada indican que los componentes del estilo de vida, particularmente la actividad física y la dieta, modifican significativamente los efectos genéticos en la homeostasis de la glucosa. Por lo tanto, cambiar los hábitos dietéticos de una dieta alta en alimentos tradicionales, que consisten principalmente en mamíferos marinos y pescado (alta en proteínas y grasas no saturadas, y baja en carbohidratos) a una dieta occidentalizada, con alto contenido de azúcar y grasas saturadas puede haber aumentado la Incidencia de T2D en Inuit del Ártico.
Los investigadores realizarán un estudio de intervención cruzado de 4 semanas de la dieta tradicional versus una dieta occidental entre portadores homocigotos y WT con glucosa de 2 horas después de una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT). Además, los investigadores examinarán los efectos sobre las anomalías cardiometabólicas, como la inflamación sistémica de bajo grado y la dislipidemia. Además, los investigadores caracterizarán el fenotipo metabólico de los participantes, así como la microbiota intestinal y los marcadores de tejido adiposo pardo para dilucidar los mecanismos moleculares que subyacen a las mejoras potenciales de una dieta inuit tradicional.
Descripción general del estudio
Descripción detallada
El objetivo general del estudio es investigar si una dieta marina tradicional alta en grasas y baja en carbohidratos en comparación con una dieta occidentalizada podría mejorar el control glucémico en los inuit de Groenlandia. Además, el objetivo es estudiar si el riesgo genético de hiperglucemia posprandial entre los portadores groenlandeses de la variante común sin sentido p.Arg684Ter en el gen TBC1D4 se modifica en mayor medida por la dieta en comparación con los no portadores.
Los investigadores realizarán un estudio de intervención cruzado de 4 semanas de la dieta tradicional versus una dieta occidental entre portadores homocigotos y WT con glucosa de 2 horas después de una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT). Además, los investigadores examinarán los efectos sobre las anomalías cardiometabólicas, como la inflamación sistémica de bajo grado y la dislipidemia. Además, los investigadores caracterizarán el fenotipo metabólico de los participantes, así como la microbiota intestinal y los marcadores de tejido adiposo pardo para dilucidar los mecanismos moleculares que subyacen a las mejoras potenciales de una dieta inuit tradicional.
Se espera que el estudio proporcione información relevante en relación con si la dieta tiene un papel en la prevención de la DT2 en el gran grupo de personas que son hetero/homocigotas para la variante TBC1D4. Los investigadores esperan que esta información mejorada sea útil y valiosa para el desarrollo futuro de intervenciones basadas en el genotipo para estas personas.
Para el participante individual, se espera que los resultados del estudio proporcionen un conocimiento constructivo para guiar a los participantes en las acciones que podrían tomar para reducir la probabilidad de desarrollar DT2.
Hipótesis
Los investigadores plantean la hipótesis de que la dieta marina tradicional muy alta en grasas y baja en carbohidratos mejorará el manejo de la glucosa posprandial en los inuit de Groenlandia. Además, los investigadores plantean la hipótesis de que este efecto se modifica entre los portadores de la variante común sin sentido p.Arg684Ter en el gen TBC1D4, que tendrá mayores efectos al seguir la dieta marina tradicional.
Metodología
Diseño general del estudio Se incluirán en el estudio 30 portadores homocigotos y 30 no portadores homocigotos de la variante sin sentido p.Arg684Ter en el gen TBC1D4 entre 18 y 80 años.
El estudio se llevará a cabo con un diseño aleatorio, controlado y cruzado, que comprenderá dos períodos de intervención dietética de cuatro semanas de duración, sin lavado entre ellos. Los participantes serán asignados al azar para comenzar con uno de los dos períodos de dieta y se cruzarán al otro período de dieta a las 4 semanas (ver figura 1). Los investigadores esperan reclutar participantes después de la aprobación de abril de 2019 y tener la última visita del último paciente para septiembre de 2020. El reclutamiento de los participantes del estudio se basará en el Estudio de población de Groenlandia actualmente en curso (proyecto 2017-5582) para garantizar que los investigadores tengan un 50 % de portadores homocigóticos de la variante sin sentido p.Arg684Ter en el gen TBC1D4. El estudio se llevará a cabo en tres áreas geográficas: Nuuk, Qaanaaq y Qasigiannguit.
Aleatorización, asignación, ocultación y cegamiento
Después de haber dado su consentimiento oral y escrito, la aleatorización se realizará por separado para cada participante en función del genotipo en bloques de tamaño variable para garantizar una aleatorización equitativa durante toda la fase de inscripción del estudio. La secuencia de aleatorización la realizará un investigador sin contacto con los participantes. El personal que realiza el estudio asignará a los participantes a la secuencia de intervención utilizando una lista de identificaciones de participantes que coincidan con las secuencias asignadas. El cegamiento de los participantes no es factible debido a la naturaleza de la intervención; sin embargo, el cegamiento de la secuencia de asignación se establecerá durante el análisis de la muestra y el análisis inicial de los datos.
Intervención
Para la intervención se diseñarán dos dietas. Una dieta inuit tradicional (TID) rica en mamíferos marinos (como morsas, focas y ballenas), pescado, caribú y buey almizclero, con bajo consumo de cereales, comida rápida y otros alimentos importados. La dieta TID será alta en grasas (>40 de la energía (E%)) y baja en carbohidratos (<30 E%). La dieta occidentalizada consistirá en altas cantidades de granos, papas, arroz y carnes importadas de animales de ganado (res, cerdo y pollo). La dieta occidentalizada será alta en carbohidratos (55-65 E%) y baja en grasas (30-35 E%). La mayor parte (20-25E%) de la dieta se les dará a los participantes al comienzo y durante el estudio en forma de alimentos congelados. Para el grupo TID, serán mamíferos marinos y peces, mientras que para el grupo occidentalizado los productos entregados serán principalmente granos y ganado. Las instrucciones para los participantes con respecto a la incorporación de cambios en la dieta serán realizadas por personal capacitado del estudio.
productos de estudio
La evaluación de la ingesta habitual de alimentos al inicio del estudio se realizará con un cuestionario de frecuencia de alimentos previamente validado. Se utilizará una versión modificada del cuestionario de frecuencia de alimentos al final de cada período de intervención para evaluar la dieta habitual durante el período de intervención. Además, se les pedirá a los participantes que mantengan un registro simple de ingesta de productos entregados para estimar el cumplimiento. Los investigadores solicitarán patrocinio para los productos del estudio. Los posibles patrocinadores del producto del estudio no desempeñarán ningún papel en el diseño, los métodos, la gestión y el análisis de datos ni en la decisión de publicar.
Consumo de productos de estudio
El personal capacitado del estudio proporcionará a los participantes instrucciones sobre cómo incorporar los productos del estudio proporcionados en la dieta. Inicialmente, se asegurará que los productos del estudio se suministren en cantidades suficientes para asegurar el consumo ad libitum. Los participantes recibirán cantidades individualizadas de todos los productos del estudio cada dos semanas. Todos los productos del estudio se proporcionan como productos frescos o congelados, y todos los productos alimenticios se recogerán en el sitio de estudio local.
Exámenes de estudio
Los participantes llegarán para el examen clínico después de un ayuno nocturno de al menos 8 horas. Se realizarán cuestionarios de estilo de vida, incluido un cuestionario de frecuencia de alimentos y cuestionarios sobre el uso de medicamentos, para la caracterización inicial de los participantes. Se realizan mediciones antropométricas y de presión arterial, incluidas mediciones de peso corporal, altura, circunferencia de cintura y cadera, diámetro abdominal sagital y mediciones de bioimpedancia para evaluar la masa grasa corporal. Se obtiene una muestra de sangre en ayunas y se realiza una OGTT con recogida de muestras de sangre a los 0, 30 y 120 min. Las muestras se analizarán con procedimientos clínicos estándar para marcadores de variabilidad glucémica, incluidos glucosa, insulina, péptido c y HbA1c, así como lípidos plasmáticos. Los perfiles de ácidos grasos circulantes se utilizarán como marcador del cumplimiento de la TID utilizando gotas de sangre seca. Además, se recolectarán muestras fecales en todas las visitas de examen y se almacenarán para futuros análisis de microbiota, utilizando secuenciación de escopeta no dirigida. Las muestras de biobancos se almacenarán para análisis adicionales que podrían incluir hormonas gastrointestinales, metabolitos de microbiota intestinal, marcadores de cumplimiento adicionales como alquilresorcinoles (para la ingesta de granos), marcadores de inflamación de bajo grado y marcadores de acumulación de grasa parda. Además, los participantes estarán equipados con un dispositivo de monitoreo continuo de glucosa las 24 horas durante 14 días al final de cada período de intervención. Los 3 días de examen consisten en exámenes y recopilación de datos similares y se estima que duran aproximadamente 5 horas.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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-
Copenhagen, Dinamarca
- Department of Exercise, Nutrition and Sports, Faculty of Sciences, University of Copenhagen
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Participantes que han dado su consentimiento informado por escrito
- Edad entre 18 y 80 años
- Portadores homocigóticos de la variante sin sentido p.Arg684Ter en el gen TBC1D4 (casos)
- No portadores homocigóticos de la variante sin sentido p.Arg684Ter en el gen TBC1D4 (control)
Criterio de exclusión:
- Si los participantes del estudio no quieren saber si son portadores o no de la variante p.Arg684Ter en el gen TBC1D4, no podrán participar en el estudio.
- IMC ≥ 18,5 kg/m2
- Diagnóstico de diabetes (HbA1c ≥ 6,5% (48 mmol/mol)) o tratamiento farmacológico de la diabetes (10).
- Uso de glucocorticoides perorales
- Falta de cumplimiento de los procedimientos en el protocolo del estudio, juzgado por el Investigador
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Prevención
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Único
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Dieta Inuit Tradicional
Esta será una dieta tradicional inuit (TID) rica en mamíferos marinos (como morsa, foca y ballena), pescado, caribú y buey almizclero, con bajo consumo de cereales, comida rápida y otros alimentos importados.
La dieta TID será alta en grasas (>40 de la energía (E%)) y baja en carbohidratos (<30 E%).
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Dieta Inuit Tradicional vs Dieta Occidentalizada
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Comparador de placebos: Dieta occidentalizada
Esta será una dieta occidentalizada que consistirá en altas cantidades de granos, papas, arroz y carnes importadas de animales de ganado (vacuno, cerdo y pollo).
La dieta occidentalizada será alta en carbohidratos (55-65 E%) y baja en grasas (30-35 E%).
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Dieta Inuit Tradicional vs Dieta Occidentalizada
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambios en la glucosa en sangre 2 horas después de la OGTT entre el cambio inicial y final en los dos períodos
Periodo de tiempo: Semana 1, semana 4 y semana 8
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2 horas después de la prueba de tolerancia oral a la glucosa medición de glucosa en sangre (mmol/L)
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Semana 1, semana 4 y semana 8
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Cambios en Hba1c entre la línea de base y el cambio de punto final en los dos períodos
Periodo de tiempo: Semana 1, semana 4 y semana 8
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medición en ayunas de la hemoglobina glicosilada en sangre (%)
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Semana 1, semana 4 y semana 8
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Cambios en la glucemia en ayunas entre el valor inicial y el punto final en los dos períodos
Periodo de tiempo: Semana 1, semana 4 y semana 8
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Medición de glucosa en sangre en ayunas (mmol/L)
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Semana 1, semana 4 y semana 8
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Cambios en 30 min post OGTT entre la línea de base y el cambio de punto final en los dos períodos
Periodo de tiempo: Semana 1, semana 4 y semana 8
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Medición de glucosa en sangre 30 min después de OGTT (mmol/L)
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Semana 1, semana 4 y semana 8
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Monitoreo continuo de glucosa
Periodo de tiempo: Semana 2 y Semana 6
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El monitor continuo de glucosa de Abbott se usa durante 14 días en cada período y proporciona mediciones de glucosa continuas (mmol/L).
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Semana 2 y Semana 6
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Sensibilidad y secreción de insulina
Periodo de tiempo: Semana 1, semana 4 y semana 8
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Medido como parte del OGTT.
Glucosa plasmática (mmol/l).
Insulina plasmática en ayunas (pmol/l)
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Semana 1, semana 4 y semana 8
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Cambios en los lípidos en sangre entre el cambio de referencia y el punto final en los dos períodos
Periodo de tiempo: Semana 1, semana 4 y semana 8
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Mediciones de colesterol total y HDL (mmol/L) y triglicéridos (mmol/L).
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Semana 1, semana 4 y semana 8
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Cambios en las hormonas gastrointestinales entre el inicio y el final del cambio en los dos períodos
Periodo de tiempo: Semana 1, semana 4 y semana 8
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Medidas de, p.
GLP-1, PYY y GIP (pmol/L) en sangre.
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Semana 1, semana 4 y semana 8
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Cambios en la composición de la microbiota intestinal entre el cambio inicial y final en los dos períodos
Periodo de tiempo: Semana 1, semana 4 y semana 8
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Medido en muestras fecales
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Semana 1, semana 4 y semana 8
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Cambios en la proteína C reactiva entre el cambio de referencia y el punto final en los dos períodos
Periodo de tiempo: Semana 1, semana 4 y semana 8
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Mediciones de sangre de proteína C reactiva (mg/L)
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Semana 1, semana 4 y semana 8
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Cambios en la interleucina-6 entre la línea de base y el cambio de punto final en los dos períodos
Periodo de tiempo: Semana 1, semana 4 y semana 8
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Mediciones de sangre de interleucina-6 (pg/mL)
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Semana 1, semana 4 y semana 8
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Cambios en metabolitos pequeños entre la línea de base y el cambio de punto final en los dos períodos
Periodo de tiempo: Semana 1, semana 4 y semana 8
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Medido usando mediciones metabolómicas en sangre de aminoácidos, lípidos y otros metabolitos pequeños (umol/L)
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Semana 1, semana 4 y semana 8
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Cambios en el peso entre la línea de base y el cambio de punto final en los dos períodos
Periodo de tiempo: Semana 1, semana 4 y semana 8
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Medido con un analizador de composición corporal Tanita.
Peso corporal en kilogramos
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Semana 1, semana 4 y semana 8
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Cambios en la composición corporal entre la línea de base y el cambio final en los dos períodos
Periodo de tiempo: Semana 1, semana 4 y semana 8
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Medido con un analizador de composición corporal Tanita.
Masa libre de grasa y Masa de grasa corporal en kilogramos utilizados para calcular el porcentaje de grasa corporal.
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Semana 1, semana 4 y semana 8
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Cambios en la circunferencia de la cintura y la cadera entre la línea de base y el cambio final en los dos períodos
Periodo de tiempo: Semana 1, semana 4 y semana 8
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Medido con cinta métrica
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Semana 1, semana 4 y semana 8
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Cambios en los ácidos grasos (medida de cumplimiento) entre el cambio de referencia y el punto final en los dos períodos
Periodo de tiempo: Semana 1, semana 4 y semana 8
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Medidas objetivas del cumplimiento de la ingesta de pescado, ácidos grasos (%AG) en sangre.
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Semana 1, semana 4 y semana 8
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Cambios en los alquilresorcinoles (medida de cumplimiento) entre el cambio de referencia y el punto final en los dos períodos
Periodo de tiempo: Semana 1, semana 4 y semana 8
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Medidas objetivas del cumplimiento de la ingesta de cereales, alquilresorcinoles (umol/L) en sangre.
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Semana 1, semana 4 y semana 8
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Cambios en la presión arterial (PA) entre la línea de base y el cambio de punto final en los dos períodos
Periodo de tiempo: Semana 1, semana 4 y semana 8
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PA sistólica (mmHG) PA diastólica (mmHG)
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Semana 1, semana 4 y semana 8
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- KVUG 2018-26
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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