Traditionel eller vestlig kosts rolle i TBC1D4-genet på glukosehomeostase hos grønlandske inuitter

Det overordnede formål med undersøgelsen er at undersøge, om en traditionel marin kost med højt fedtindhold og lavt indhold af kulhydrat sammenlignet med en vestlig kost kan forbedre den glykæmiske kontrol hos grønlandske inuitter. Endvidere er formålet at undersøge, om den genetiske risiko for postprandial hyperglykæmi blandt grønlandske bærere af den almindelige nonsens p.Arg684Ter-variant i TBC1D4-genet modificeres i højere grad af kosten sammenlignet med ikke-bærere.

Efterforskerne vil udføre en 4-ugers cross-over interventionsundersøgelse af den traditionelle kost versus en vestlig kost blandt homozygote bærere og WT'er på 2-timers glucose efter en oral glucosetolerancetest (OGTT). Derudover vil efterforskerne undersøge virkningerne på kardiometabolske abnormiteter såsom lavgradig systemisk inflammation og dyslipidæmi. Endvidere vil efterforskerne karakterisere deltagernes metaboliske fænotype, såvel som tarmmikrobiota og brune fedtvævsmarkører for at belyse de molekylære mekanismer, der ligger til grund for potentielle forbedringer af en traditionel inuitdiæt.

Undersøgelsen forventes at give relevant information i forhold til om kosten har en rolle i at forebygge T2D i den store gruppe af mennesker, der er hetero/homozygote for TBC1D4 varianten. Efterforskerne forventer, at denne forbedrede indsigt er nyttig og værdifuld for fremtidig udvikling af genotypebaserede interventioner for disse personer.

For den enkelte deltager forventes undersøgelsens resultater at give konstruktiv viden til at vejlede deltagerne i, hvilke handlinger de kunne tage for at reducere sandsynligheden for at udvikle T2D.

Hypotese

Efterforskerne antager, at den traditionelle marinediæt med meget fedt og lavt indhold af kulhydrater vil forbedre postprandial glukosehåndtering hos grønlandske inuitter. Ydermere antager efterforskerne, at denne effekt er modificeret blandt bærere af den almindelige nonsens p.Arg684Ter-variant i TBC1D4-genet, som vil have større effekter ved at følge den traditionelle marinediæt.

Metodik

Samlet studiedesign 30 homozygote bærere og 30 homozygote ikke-bærere af nonsens-p.Arg684Ter-varianten i TBC1D4-genet mellem 18-80 år vil blive inkluderet i undersøgelsen.

Undersøgelsen vil blive udført som et randomiseret, kontrolleret, cross-over design, omfattende to diætinterventionsperioder af fire ugers varighed, uden udvaskning imellem. Deltagerne vil blive randomiseret til at starte på en af ​​de to diætperioder og krydse over til den anden diætperiode efter 4 uger (se figur 1). Efterforskerne forventer at rekruttere deltagere efter godkendelse fra april 2019 og have det sidste patientbesøg inden september 2020. Rekruttering af studiedeltagere vil være baseret på det igangværende Grønlands Befolkningsstudie (projekt 2017-5582) for at sikre, at efterforskerne har 50 % homozygote bærere af nonsensen p.Arg684Ter-varianten i TBC1D4-genet. Undersøgelsen vil blive udført i tre geografiske områder: Nuuk, Qaanaaq og Qasigiannguit.

Randomisering, tildeling, fortielse og blinding

Efter at have givet mundtligt og skriftligt samtykke, vil randomisering blive udført separat for hver deltager baseret på genotypen i blokke af variabel størrelse for at sikre ensartet randomisering gennem hele studiets tilmeldingsfase. Randomiseringssekvensen vil blive udført af en investigator uden kontakt til deltagerne. Personalet, der udfører undersøgelsen, vil allokere deltagere til interventionssekvensen ved hjælp af en liste over deltager-id'er matchet med tildelte sekvenser. Det er ikke muligt at blinde deltagere på grund af interventionens art, men blinding af tildelingssekvensen vil blive etableret under prøveanalyse og indledende dataanalyse.

Intervention

To diæter vil blive designet til interventionen. En traditionel inuitdiæt (TID) rig på havpattedyr (såsom hvalros, sæl og hval), fisk, rensdyr og moskusokse, med lavt indtag af korn, fastfood og andre importerede fødevarer. TID-diæten vil være høj i fedt (>40 af energien (E%) og lav i kulhydrat (<30 E%). Den vestlige kost vil bestå af store mængder korn, kartofler, ris og importeret kød fra husdyr (oksekød, svinekød og kylling). Den vestlige kost vil være høj i kulhydrat (55-65 E%) og lavere i fedt (30-35 E%). Størstedele (20-25E%) af kosten vil blive givet til deltagerne ved start og under undersøgelsen i form af frosne varer. For TID-gruppen vil det være havpattedyr og fisk, mens de leverede produkter for den vestlige gruppe hovedsageligt vil være korn og husdyr. Instruktioner til deltagerne vedrørende indarbejdelse af kostændringer vil blive udført af uddannet undersøgelsespersonale.

Studieprodukter

Vurdering af sædvanlig fødeindtagelse ved baseline vil blive udført med et tidligere valideret fødevarehyppighedsspørgeskema. En modificeret version af spørgeskemaet om fødevarehyppighed vil blive brugt i slutningen af ​​hver interventionsperiode til at vurdere den sædvanlige kost i interventionsperioden. Derudover vil deltagerne blive bedt om at føre en simpel log over indtagelse af leverede produkter for at vurdere overholdelse. Efterforskerne vil ansøge om sponsorat til undersøgelsesprodukter. De potentielle undersøgelsesproduktsponsorer vil ikke spille nogen rolle i design, metoder, datastyring og analyse eller i beslutningen om at publicere.

Forbrug af undersøgelsesprodukter

Uddannet undersøgelsespersonale vil give deltagerne instruktioner om, hvordan de medfølgende undersøgelsesprodukter skal indarbejdes i kosten. I første omgang vil det sikres, at undersøgelsesprodukterne leveres i tilstrækkelige mængder til at sikre ad libitum forbrug. Deltagerne vil få udleveret individuelle mængder af alle undersøgelsesprodukter hver anden uge. Alle undersøgelsesprodukter leveres som friske eller frosne produkter, og alle fødevarer vil blive afhentet på det lokale undersøgelsessted.

Studieeksamener

Deltagerne ankommer til klinisk undersøgelse efter en faste natten over på mindst 8 timer. Livsstilsspørgeskemaer, herunder et spørgeskema med madfrekvens og spørgeskemaer om medicinbrug, vil blive udført til baseline karakterisering af deltagerne. Der udføres blodtryks- og antropometriske målinger, herunder målinger af kropsvægt, højde, talje- og hofteomkreds, sagittal abdominal diameter og bioimpedansmålinger til vurdering af kropsfedtmasse. En fastende blodprøve tages og en OGTT udføres med opsamling af blodprøver efter 0, 30 og 120 min. Prøver vil blive analyseret med standard kliniske procedurer for glykæmiske variabilitetsmarkører, herunder glucose, insulin, c-peptid og HbA1c, samt plasmalipider. Cirkulerende fedtsyreprofiler vil blive brugt som en markør for overholdelse af TID ved hjælp af tørrede blodpletter. Ydermere vil fæcesprøver blive indsamlet ved alle undersøgelsesbesøg og opbevaret til fremtidige mikrobiotaanalyser ved hjælp af umålrettet haglgeværsekventering. Biobankede prøver vil blive opbevaret til yderligere analyser, som kunne omfatte gastrointestinale hormoner, tarmmikrobiotametabolitter, yderligere compliance-markører såsom alkylresorcinoler (til kornindtagelse), lavgradige inflammationsmarkører og markører for brunt fedtakkumulering. Derudover vil deltagerne blive udstyret med en 24-timers kontinuerlig glukosemonitoreringsanordning i 14 dage i slutningen af ​​hver interventionsperiode. Alle 3 eksamensdage består af lignende undersøgelser og dataindsamlinger og er estimeret til at vare cirka 5 timer.