Il ruolo della dieta tradizionale o occidentale nel gene TBC1D4 sull'omeostasi del glucosio negli Inuit della Groenlandia

L'obiettivo generale dello studio è indagare se una dieta marina tradizionale ricca di grassi e povera di carboidrati rispetto a una dieta occidentalizzata potrebbe migliorare il controllo glicemico negli Inuit della Groenlandia. Inoltre, l'obiettivo è studiare se il rischio genetico di iperglicemia postprandiale tra i portatori groenlandesi della comune variante nonsense p.Arg684Ter nel gene TBC1D4 è modificato in misura maggiore dalla dieta rispetto ai non portatori.

I ricercatori eseguiranno uno studio di intervento incrociato di 4 settimane della dieta tradizionale rispetto a una dieta occidentale tra portatori omozigoti e WT su glucosio a 2 ore dopo un test di tolleranza al glucosio orale (OGTT). Inoltre, i ricercatori esamineranno gli effetti sulle anomalie cardiometaboliche come l'infiammazione sistemica di basso grado e la dislipidemia. Inoltre, i ricercatori caratterizzeranno il fenotipo metabolico dei partecipanti, così come il microbiota intestinale e i marcatori del tessuto adiposo bruno per chiarire i meccanismi molecolari alla base dei potenziali miglioramenti di una dieta Inuit tradizionale.

Lo studio dovrebbe fornire informazioni rilevanti in relazione al fatto che la dieta abbia un ruolo nella prevenzione del T2D nel grande gruppo di persone che sono etero/omozigoti per la variante TBC1D4. I ricercatori si aspettano che questa visione migliorata sia utile e preziosa per lo sviluppo futuro di interventi basati sul genotipo per queste persone.

Per il singolo partecipante, i risultati dello studio dovrebbero fornire una conoscenza costruttiva per guidare i partecipanti in quali azioni potrebbero intraprendere per ridurre la probabilità di sviluppare T2D.

Ipotesi

I ricercatori ipotizzano che la tradizionale dieta marina molto ricca di grassi e povera di carboidrati migliorerà la gestione del glucosio postprandiale negli Inuit della Groenlandia. Inoltre, i ricercatori ipotizzano che questo effetto sia modificato tra i portatori della comune variante p.Arg684Ter senza senso nel gene TBC1D4 che avrà maggiori effetti seguendo la dieta marina tradizionale.

Metodologia

Disegno complessivo dello studio 30 portatori omozigoti e 30 non portatori omozigoti della variante nonsense p.Arg684Ter nel gene TBC1D4 tra 18 e 80 anni saranno inclusi nello studio.

Lo studio sarà condotto come disegno randomizzato, controllato, incrociato, comprendente due periodi di intervento dietetico della durata di quattro settimane, senza interruzioni intermedie. I partecipanti saranno randomizzati per iniziare uno dei due periodi dietetici e passare all'altro periodo dietetico a 4 settimane (vedi figura 1). Gli investigatori prevedono di reclutare partecipanti dopo l'approvazione da aprile 2019 e di avere l'ultima visita dell'ultimo paziente entro settembre 2020. Il reclutamento dei partecipanti allo studio si baserà sullo studio sulla popolazione della Groenlandia attualmente in corso (progetto 2017-5582) per garantire che i ricercatori abbiano il 50% di portatori omozigoti della variante senza senso p.Arg684Ter nel gene TBC1D4. Lo studio sarà condotto in tre aree geografiche: Nuuk, Qaanaaq e Qasigiannguit.

Randomizzazione, allocazione, occultamento e accecamento

Dopo aver dato il consenso orale e scritto, la randomizzazione verrà eseguita separatamente per ciascun partecipante in base al genotipo in blocchi di dimensioni variabili per garantire un'uguale randomizzazione durante tutta la fase di arruolamento dello studio. La sequenza di randomizzazione verrà eseguita da un investigatore senza contatto con i partecipanti. Il personale che conduce lo studio assegnerà i partecipanti alla sequenza di intervento utilizzando un elenco di ID partecipanti abbinati alle sequenze assegnate. L'accecamento dei partecipanti non è fattibile a causa della natura dell'intervento, tuttavia l'accecamento della sequenza di assegnazione verrà stabilito durante l'analisi del campione e l'analisi iniziale dei dati.

Intervento

Due diete saranno progettate per l'intervento. Una dieta tradizionale Inuit (TID) ricca di mammiferi marini (come trichechi, foche e balene), pesce, caribù e bue muschiato, con basso apporto di cereali, fast food e altri cibi importati. La dieta TID sarà ricca di grassi (>40 dell'energia (E%)) e povera di carboidrati (<30 E%). La dieta occidentalizzata consisterà in elevate quantità di cereali, patate, riso e carni importate da animali da allevamento (manzo, maiale e pollo). La dieta occidentalizzata sarà ricca di carboidrati (55-65 E%) e povera di grassi (30-35 E%). Le parti principali (20-25E%) della dieta verranno fornite ai partecipanti all'inizio e durante lo studio sotto forma di prodotti congelati. Per il gruppo TID si tratterà di mammiferi marini e pesci, mentre per il gruppo occidentalizzato i prodotti consegnati saranno principalmente cereali e animali da allevamento. Le istruzioni per i partecipanti in merito all'incorporazione dei cambiamenti dietetici saranno eseguite da personale di studio qualificato.

Studiare i prodotti

La valutazione dell'assunzione abituale di cibo al basale sarà condotta con un questionario sulla frequenza alimentare precedentemente convalidato. Una versione modificata del questionario sulla frequenza alimentare verrà utilizzata alla fine di ogni periodo di intervento per valutare la dieta abituale durante il periodo di intervento. Inoltre, ai partecipanti verrà chiesto di tenere un semplice registro dell'ingestione dei prodotti consegnati per stimare la conformità. Gli investigatori richiederanno la sponsorizzazione per i prodotti dello studio. I potenziali sponsor del prodotto dello studio non svolgeranno alcun ruolo nella progettazione, nei metodi, nella gestione e nell'analisi dei dati o nella decisione di pubblicare.

Consumo dei prodotti dello Studio

Il personale dello studio addestrato fornirà ai partecipanti le istruzioni su come incorporare i prodotti dello studio forniti nella dieta. Inizialmente, si assicurerà che i prodotti in studio siano forniti in quantità sufficienti per garantire il consumo ad libitum. Ai partecipanti verranno fornite quantità personalizzate di tutti i prodotti dello studio ogni due settimane. Tutti i prodotti dello studio vengono forniti come prodotti freschi o congelati e tutti i prodotti alimentari verranno ritirati presso il sito di studio locale.

Esami di studio

I partecipanti arriveranno per l'esame clinico dopo un digiuno notturno di almeno 8 ore. Verranno eseguiti questionari sullo stile di vita, incluso un questionario sulla frequenza alimentare e questionari sull'uso di farmaci, per la caratterizzazione di base dei partecipanti. Vengono eseguite misurazioni della pressione arteriosa e antropometriche comprese le misurazioni del peso corporeo, dell'altezza, della circonferenza della vita e dell'anca, del diametro addominale sagittale e delle misurazioni della bioimpedenza per la valutazione della massa grassa corporea. Si preleva un campione di sangue a digiuno e si esegue un OGTT con prelievo di campioni di sangue dopo 0, 30 e 120 min. I campioni saranno analizzati con procedure cliniche standard per marcatori di variabilità glicemica, inclusi glucosio, insulina, c-peptide e HbA1c, nonché lipidi plasmatici. I profili degli acidi grassi circolanti saranno utilizzati come marker di conformità con il TID utilizzando macchie di sangue essiccato. Inoltre, i campioni fecali saranno raccolti durante tutte le visite d'esame e conservati per future analisi del microbiota, utilizzando il sequenziamento del fucile non mirato. I campioni biobancati verranno conservati per ulteriori analisi che potrebbero includere ormoni gastrointestinali, metaboliti del microbiota intestinale, marcatori di conformità aggiuntivi come alchilresorcinoli (per l'assunzione di cereali), marcatori di infiammazione di basso grado e marcatori di accumulo di grasso bruno. Inoltre, i partecipanti saranno dotati di un dispositivo di monitoraggio continuo del glucosio 24 ore su 24 per 14 giorni alla fine di ogni periodo di intervento. Tutti e 3 i giorni di esame consistono in esami e raccolte di dati simili e si stima che durino circa 5 ore.