Rola tradycyjnej lub zachodniej diety w genie TBC1D4 na homeostazę glukozy u Eskimosów z Grenlandii

Ogólnym celem badania jest zbadanie, czy tradycyjna dieta morska, bogata w tłuszcze i uboga w węglowodany, w porównaniu z dietą zachodnią, może poprawić kontrolę glikemii u Eskimosów z Grenlandii. Ponadto celem jest zbadanie, czy genetyczne ryzyko hiperglikemii poposiłkowej wśród grenlandzkich nosicieli pospolitego nonsensownego wariantu p.Arg684Ter w genie TBC1D4 jest modyfikowane w większym stopniu przez dietę w porównaniu z osobami nie będącymi nosicielami.

Badacze przeprowadzą 4-tygodniowe krzyżowe badanie interwencyjne tradycyjnej diety w porównaniu z dietą zachodnią wśród homozygotycznych nosicieli i WT na 2-godzinnej glukozie po doustnym teście tolerancji glukozy (OGTT). Ponadto badacze zbadają wpływ na nieprawidłowości kardiometaboliczne, takie jak zapalenie ogólnoustrojowe niskiego stopnia i dyslipidemia. Ponadto badacze scharakteryzują fenotyp metaboliczny uczestników, a także mikroflorę jelitową i markery brązowej tkanki tłuszczowej, aby wyjaśnić mechanizmy molekularne leżące u podstaw potencjalnej poprawy tradycyjnej diety Eskimosów.

Oczekuje się, że badanie dostarczy istotnych informacji na temat roli diety w zapobieganiu T2D w dużej grupie osób hetero/homozygotycznych pod względem wariantu TBC1D4. Badacze spodziewają się, że ten lepszy wgląd będzie przydatny i wartościowy dla przyszłego rozwoju interwencji opartych na genotypie dla tych osób.

Oczekuje się, że dla indywidualnego uczestnika wyniki badania dostarczą konstruktywnej wiedzy, która pomoże uczestnikom określić działania, które mogą podjąć, aby zmniejszyć prawdopodobieństwo rozwoju T2D.

Hipoteza

Badacze postawili hipotezę, że tradycyjna dieta morska, bardzo bogata w tłuszcze i uboga w węglowodany, poprawi zarządzanie glukozą poposiłkową u Eskimosów z Grenlandii. Ponadto badacze stawiają hipotezę, że efekt ten jest modyfikowany u nosicieli pospolitego nonsensownego wariantu p.Arg684Ter w genie TBC1D4, co będzie miało większy wpływ na przestrzeganie tradycyjnej diety morskiej.

Metodologia

Ogólny projekt badania 30 homozygotycznych nosicieli i 30 homozygotycznych niebędących nosicielami nonsensownego wariantu p.Arg684Ter w genie TBC1D4 w wieku od 18 do 80 lat zostanie włączonych do badania.

Badanie zostanie przeprowadzone jako randomizowany, kontrolowany projekt krzyżowy, obejmujący dwa okresy interwencji dietetycznej trwające cztery tygodnie, bez wymywania pomiędzy nimi. Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do rozpoczęcia jednego z dwóch okresów diety i przejścia do drugiego okresu diety po 4 tygodniach (patrz rysunek 1). Badacze spodziewają się rekrutacji uczestników po zatwierdzeniu od kwietnia 2019 r. i ostatniej wizyty pacjenta do września 2020 r. Rekrutacja uczestników badania będzie oparta na aktualnie trwającym badaniu populacji Grenlandii (projekt 2017-5582), aby upewnić się, że badacze mają 50% homozygotycznych nosicieli nonsensownego wariantu p.Arg684Ter w genie TBC1D4. Badanie zostanie przeprowadzone w trzech obszarach geograficznych: Nuuk, Qaanaaq i Qasigiannguit.

Randomizacja, alokacja, ukrywanie i zaślepianie

Po udzieleniu ustnej i pisemnej zgody randomizacja zostanie przeprowadzona oddzielnie dla każdego uczestnika w oparciu o genotyp w blokach o różnej wielkości, aby zapewnić równą randomizację w fazie rejestracji do badania. Sekwencja randomizacji zostanie przeprowadzona przez badacza bez kontaktu z uczestnikami. Personel prowadzący badanie przydzieli uczestników do sekwencji interwencji za pomocą listy identyfikatorów uczestników dopasowanych do przydzielonych sekwencji. Zaślepienie uczestników nie jest możliwe ze względu na charakter interwencji, jednak zaślepienie kolejności alokacji zostanie ustalone podczas analizy próby i wstępnej analizy danych.

Interwencja

Do interwencji zostaną opracowane dwie diety. Tradycyjna dieta Eskimosów (TID) bogata w ssaki morskie (takie jak mors, foka i wieloryb), ryby, karibu i wół piżmowy, z niskim spożyciem zbóż, fast foodów i innych importowanych produktów spożywczych. Dieta TID będzie bogata w tłuszcze (>40% energii (E%)) i uboga w węglowodany (<30E%). Zachodnia dieta będzie składać się z dużych ilości zbóż, ziemniaków, ryżu i importowanego mięsa zwierząt gospodarskich (wołowiny, wieprzowiny i kurczaka). Dieta zachodnia będzie bogata w węglowodany (55-65 E%) i mniej tłuszczu (30-35 E%). Główne części (20-25E%) diety będą podawane uczestnikom na początku iw trakcie badania w postaci mrożonek. W przypadku grupy TID będą to ssaki morskie i ryby, podczas gdy w przypadku grupy zachodniej dostarczane produkty będą głównie zbożem i zwierzętami gospodarskimi. Instrukcje dla uczestników dotyczące wprowadzania zmian w diecie będą wykonywane przez przeszkolony personel badawczy.

Produkty do nauki

Ocena zwyczajowego spożycia pokarmu na początku badania zostanie przeprowadzona za pomocą wcześniej zatwierdzonego kwestionariusza dotyczącego częstotliwości spożywania posiłków. Zmodyfikowana wersja kwestionariusza częstotliwości spożywania posiłków będzie stosowana na koniec każdego okresu interwencji w celu oceny zwyczajowej diety w okresie interwencji. Ponadto uczestnicy zostaną poproszeni o prowadzenie prostego dziennika spożycia dostarczonych produktów w celu oszacowania zgodności. Badacze będą ubiegać się o sponsorowanie produktów badawczych. Potencjalni sponsorzy produktu badawczego nie będą odgrywać żadnej roli w projektowaniu, metodach, zarządzaniu danymi i analizie ani w decyzji o publikacji.

Konsumpcja Badanych produktów

Przeszkolony personel badawczy przekaże uczestnikom instrukcje dotyczące włączania dostarczonych produktów badawczych do diety. Początkowo zostanie zapewnione, że badane produkty są dostarczane w ilościach wystarczających do zapewnienia konsumpcji ad libitum. Uczestnicy będą otrzymywać zindywidualizowane ilości wszystkich badanych produktów co drugi tydzień. Wszystkie produkty do badania są dostarczane jako produkty świeże lub mrożone, a wszystkie produkty spożywcze zostaną odebrane w lokalnym ośrodku badawczym.

Egzaminy studyjne

Uczestnicy przybędą na badanie kliniczne po całonocnym poście trwającym co najmniej 8 godzin. Kwestionariusze dotyczące stylu życia, w tym kwestionariusz dotyczący częstotliwości spożywania posiłków i kwestionariusze dotyczące stosowania leków, zostaną przeprowadzone w celu podstawowej charakterystyki uczestników. Wykonywane są pomiary ciśnienia krwi i antropometryczne, w tym pomiary masy ciała, wzrostu, obwodu talii i bioder, średnicy strzałkowej brzucha oraz pomiary bioimpedancji do oceny masy tkanki tłuszczowej. Pobiera się próbkę krwi na czczo i wykonuje się OGTT z pobraniem próbek krwi po 0, 30 i 120 min. Próbki będą analizowane zgodnie ze standardowymi procedurami klinicznymi pod kątem markerów zmienności glikemii, w tym glukozy, insuliny, peptydu c i HbA1c, a także lipidów w osoczu. Profile krążących kwasów tłuszczowych zostaną wykorzystane jako marker zgodności z TID przy użyciu wysuszonych plam krwi. Ponadto próbki kału będą pobierane podczas wszystkich wizyt kontrolnych i przechowywane do przyszłych analiz mikroflory, przy użyciu nieukierunkowanego sekwencjonowania strzelby. Próbki z biobanków będą przechowywane do dalszych analiz, które mogą obejmować hormony żołądkowo-jelitowe, metabolity mikroflory jelitowej, dodatkowe markery zgodności, takie jak alkilorezorcynole (do spożycia zboża), markery stanu zapalnego niskiego stopnia i markery akumulacji brązowego tłuszczu. Ponadto uczestnicy zostaną wyposażeni w 24-godzinne urządzenie do ciągłego monitorowania glikemii przez 14 dni na koniec każdego okresu interwencji. Wszystkie 3 dni egzaminacyjne składają się z podobnych badań i gromadzenia danych i szacuje się, że trwają one około 5 godzin.