Alternative underlag i det kritisk syke emnet (ASICS)

Aggressiv muskelsvinn oppstår tidlig ved kritisk sykdom, og er assosiert med et større antall dager i respirator, økt lengde på intensivavdeling (ICU) og/eller sykehusopphold, og påfølgende funksjonssvikt som kan vare i årevis. Utgifter til sykehusomsorg, og løpende kostnader ved bruk av fellesskapsbasert primærhelsetjeneste, økes. Ingen kjente inngrep forhindrer denne sløsingen.

Bioenergetisk svikt ved kritisk sykdom og potensialet for alternativ substratbruk:

Muskelproteinsyntese er svært energiavhengig. Den bioenergetiske tilstanden til den kritisk syke pasienten er kompromittert, noe som fører til redusert adenosintrifosfatsyntese (ATP). Endringer i mitokondriell funksjon har blitt beskrevet gjentatte ganger i litteraturen som, med andre endrede cellulære prosesser, svekker utnyttelsen av metabolske substrater for ATP-produksjon.

Karbohydratutnyttelsen er svekket ved kritisk sykdom, blant annet gjennom svekket nukleær-til-membran-translokasjon av glukosetransporter-4 og økt insulinresistens. Hypoksi-signalering og betennelse blokkerer aktiviteten til pyruvatdehydrogenase ved oppregulering av pyruvatdehydrogenasekinase, øker glukosetilgjengeligheten og driver dermed pyruvatmetabolismen til laktat - Pasteur-effekten.

Etterforskerens nylig publiserte data tyder på at kritisk sykdom også svekker mitokondriell oksidasjon av fettsyrer i skjelettmuskulaturen, og at flertallet av lipidene som leveres i fôr ikke brukes til ATP-produksjon. Dette kan være av klinisk betydning, gitt at lipider bidrar med 29-43 % av energiinnholdet i enterale og 50 % av parenterale formler. Til slutt kan oksidasjon av aminosyrer produsere ATP. Dette er imidlertid ikke nødvendigvis i pasientens beste interesse: Disse aminosyrene er da ikke lenger tilgjengelige for muskelproteinsyntese. Videre resulterer de fleste aminosyreoksidasjoner i pyruvatproduksjon, og derfor gjelder de samme problemene som de som er relatert til karbohydratmetabolisme. Tilveiebringelse av et nytt metabolsk substrat som ketonlegemer (KBs) kan løse disse begrensningene.

Potensial for muskelsparing tilbys av ketonlegemer:

I perioder med sult kan de gi opptil 50 % av kroppens totale basalenergi, noe som gjør det mulig å dekke det høye energibehovet til den menneskelige hjernen samtidig som de sparer muskler. I tillegg kan KB-er fungere som metabolske modulatorer, forbedre mitokondriell effektivitet (også svekket av kritisk sykdom), og redusere reaktive oksygenarter og dannelse av frie radikaler. De har også anti-inflammatoriske effekter (intramuskulær betennelse er en driver for endret proteinhomeostase og anti-apoptotisk aktivitet. Sammen kan disse ekstra mekanistiske effektene vise seg nyttige for å lindre skjelettmuskelsvinn. Videre viser pilotdata en signifikant reduksjon i plasmakonsentrasjonene av beta-hydroksybutyrat og acetoacetat ved tidlig kritisk sykdom, i samsvar med økt KB-opptak og bruk tidlig i kritisk sykdom.

Ketonlegemer har forskjellige ekstramitokondrielle metabolske effekter. Disse inkluderer immunforsterkende funksjoner: spesielt til bakteriell infeksjon. Infeksjon og betennelse er drivere for muskelsvinn, og forbedring av disse kan påvirke dette og andre resultatmål. Dermed kan den kritisk syke pasienten ha nytte av et ketogent kosthold som har blitt brukt trygt i andre befolkningsgrupper, inkludert friske personer med overvekt, og hos pasienter med traumer, epilepsi, hjerte- og karsykdommer, type-2 diabetes og metabolske sykdommer.

Målene/målene er å:

1. Vis at det er mulig å rekruttere pasienter til å få et ketogent fôr
2. Vis at det er mulig for forskere å rekonstituere det modulære ketogene fôret på intensivavdelingen.
3. Vis at det er mulig å gi ketogent fôr til ICU-pasienter uten dårlig effekt.
4. Karakteriser tidsforløpet for ketongenerering (og relaterte endringer i relaterte metabolske veier) som respons på det ketogene fôret.
5. Vis at samling av utfallsmål som er relevante for den påfølgende substansstudien vil være mulig.