Alternatieve substraten in het ernstig zieke onderwerp (ASICS)

Agressieve spierafbraak treedt op in het begin van een kritieke ziekte en wordt geassocieerd met een groter aantal dagen aan een beademingsapparaat, een langer verblijf op de intensive care (ICU) en/of in het ziekenhuis, en daaropvolgende functionele beperkingen die jaren kunnen duren. De kosten voor ziekenhuiszorg en de lopende kosten van het gebruik van eerstelijnsgezondheidszorg in de gemeenschap zijn gestegen. Er zijn geen bekende interventies die deze verspilling voorkomen.

Bio-energetisch falen bij kritieke ziekte en het potentieel voor alternatief substraatgebruik:

De synthese van spiereiwitten is sterk afhankelijk van energie. De bio-energetische toestand van de ernstig zieke patiënt wordt aangetast, wat leidt tot een verminderde synthese van adenosinetrifosfaat (ATP). Veranderingen in de mitochondriale functie zijn herhaaldelijk in de literatuur beschreven die, samen met andere veranderde cellulaire processen, het gebruik van metabolische substraten voor ATP-productie belemmeren.

Het koolhydraatverbruik is verminderd bij kritieke ziekte, deels door een verminderde nucleair-naar-membraantranslocatie van glucosetransporter-4 en verhoogde insulineresistentie. Hypoxiesignalering en ontsteking blokkeren de activiteit van pyruvaatdehydrogenase door opwaartse regulatie van pyruvaatdehydrogenasekinase, waardoor de beschikbaarheid van glucose wordt verhoogd, waardoor het pyruvaatmetabolisme naar lactaat wordt aangestuurd - het Pasteur-effect.

De recent gepubliceerde gegevens van de onderzoeker suggereren dat kritieke ziekte ook de mitochondriale oxidatie van vetzuren in de skeletspieren schaadt, en dat de meeste lipiden die in het voer worden afgegeven niet worden gebruikt voor de productie van ATP. Dit kan van klinisch belang zijn, aangezien lipiden 29-43% bijdragen aan de energie-inhoud van enterale en 50% van parenterale formules. Ten slotte kan oxidatie van aminozuren ATP produceren. Dit is echter niet noodzakelijkerwijs in het belang van de patiënt: deze aminozuren zijn dan niet meer beschikbaar voor spiereiwitsynthese. Verder resulteert de meeste aminozuuroxidatie in pyruvaatproductie en daarom zijn dezelfde problemen van toepassing als die met betrekking tot het koolhydraatmetabolisme. Het aanbieden van een nieuw metabolisch substraat zoals ketonlichamen (KB's) kan deze beperkingen verhelpen.

Potentieel voor spiersparing aangeboden door ketonlichamen:

Tijdens periodes van uithongering kunnen ze tot 50% van de totale basale energie van het lichaam leveren, waardoor aan de hoge energiebehoefte van het menselijk brein kan worden voldaan terwijl de spieren worden gespaard. Bovendien kunnen KB's fungeren als metabole modulatoren, waardoor de mitochondriale efficiëntie wordt verbeterd (ook aangetast door kritieke ziekte), en reactieve zuurstofsoorten en vorming van vrije radicalen worden verminderd. Ze hebben ook ontstekingsremmende effecten (intramusculaire ontsteking is een aanjager van veranderde eiwithomeostase en anti-apoptotische activiteit. Samen kunnen deze aanvullende mechanistische effecten nuttig blijken bij het verbeteren van skeletspierverspilling. Verder tonen pilootgegevens een significante afname aan van de plasmaconcentraties van bèta-hydroxybutyraat en acetoacetaat in vroege kritieke ziekte, consistent met verhoogde KB-opname en -gebruik vroeg in kritieke ziekte.

Ketonlichamen hebben diverse extra-mitochondriale metabole effecten. Deze omvatten functies voor het versterken van het immuunsysteem: in het bijzonder voor bacteriële infectie. Infectie en ontsteking zijn oorzaken van spierafbraak en verbetering hiervan kan van invloed zijn op deze en andere uitkomstmaten. De ernstig zieke patiënt kan dus baat hebben bij een ketogeen dieet dat veilig is gebruikt in andere bevolkingsgroepen, waaronder gezonde personen met obesitas, en bij patiënten met trauma, epilepsie, hart- en vaatziekten, diabetes type 2 en stofwisselingsziekten.

De doelstellingen/doelen zijn om:

1. Laat zien dat het mogelijk is om patiënten te werven voor ketogeen voer
2. Laat zien dat het voor onderzoekers mogelijk is om de modulaire ketogene voeding op de IC te reconstrueren.
3. Laat zien dat het mogelijk is om ketogeen voer toe te dienen aan IC-patiënten zonder nadelige gevolgen.
4. Karakteriseer het tijdsverloop van ketongeneratie (en gerelateerde veranderingen in gerelateerde metabole routes) als reactie op de ketogene voeding.
5. Laat zien dat het verzamelen van uitkomstmaten die relevant zijn voor het daaropvolgende inhoudelijke onderzoek haalbaar is.