Substraty alternatywne u krytycznie chorego (ASICS)

Agresywny zanik mięśni pojawia się we wczesnym stadium choroby krytycznej i wiąże się z większą liczbą dni spędzonych pod respiratorem, dłuższym pobytem na oddziale intensywnej terapii (OIOM) i/lub pobytem w szpitalu, a następnie upośledzeniem czynnościowym, które może trwać latami. Zwiększają się koszty opieki szpitalnej i bieżące koszty korzystania z podstawowej opieki zdrowotnej w społeczności. Żadne znane interwencje nie zapobiegają temu wyniszczeniu.

Niepowodzenie bioenergetyczne w stanie krytycznym i możliwość alternatywnego wykorzystania substratu:

Synteza białek mięśniowych jest wysoce zależna od energii. Stan bioenergetyczny krytycznie chorego pacjenta jest upośledzony, co prowadzi do zmniejszenia syntezy trójfosforanu adenozyny (ATP). W literaturze wielokrotnie opisywano zmiany funkcji mitochondriów, które wraz z innymi zmienionymi procesami komórkowymi upośledzają wykorzystanie substratów metabolicznych do produkcji ATP.

Wykorzystanie węglowodanów jest upośledzone w stanie krytycznym, częściowo z powodu upośledzonej translokacji transportera glukozy-4 z jądra do błony i zwiększonej oporności na insulinę. Sygnalizacja niedotlenienia i stan zapalny blokują aktywność dehydrogenazy pirogronianowej poprzez regulację w górę kinazy dehydrogenazy pirogronianowej, zwiększając dostępność glukozy, napędzając w ten sposób metabolizm pirogronianu do mleczanu - efekt Pasteura.

Niedawno opublikowane dane badacza sugerują, że stan krytyczny upośledza również mitochondrialne utlenianie kwasów tłuszczowych w mięśniach szkieletowych oraz że większość lipidów dostarczanych w paszy nie jest wykorzystywana do produkcji ATP. Może to mieć znaczenie kliniczne, biorąc pod uwagę, że lipidy stanowią 29-43% wartości energetycznej preparatów dojelitowych i 50% preparatów do podawania pozajelitowego. Wreszcie utlenianie aminokwasów może wytwarzać ATP. Jednak niekoniecznie leży to w najlepszym interesie pacjenta: te aminokwasy nie są już wtedy dostępne do syntezy białek mięśniowych. Co więcej, większość utleniania aminokwasów prowadzi do produkcji pirogronianu, a zatem zastosowanie mają te same kwestie, co te związane z metabolizmem węglowodanów. Zapewnienie nowego substratu metabolicznego, takiego jak ciała ketonowe (KB), może rozwiązać te ograniczenia.

Potencjał oszczędzania mięśni oferowany przez ciała ketonowe:

W okresach głodu mogą zapewnić do 50% całkowitej energii podstawowej organizmu, umożliwiając zaspokojenie wysokiego zapotrzebowania energetycznego ludzkiego mózgu przy jednoczesnym oszczędzaniu mięśni. Dodatkowo KB mogą działać jako modulatory metaboliczne, poprawiając wydajność mitochondriów (również upośledzoną w wyniku ciężkiej choroby) oraz zmniejszając reaktywne formy tlenu i tworzenie wolnych rodników. Mają również działanie przeciwzapalne (zapalenie śródmięśniowe jest motorem zmienionej homeostazy białek i aktywności antyapoptotycznej. Razem te dodatkowe efekty mechanistyczne mogą okazać się przydatne w łagodzeniu zaniku mięśni szkieletowych. Ponadto dane pilotażowe wykazują znaczny spadek stężeń beta-hydroksymaślanu i acetooctanu w osoczu we wczesnej fazie choroby krytycznej, co jest zgodne ze zwiększonym wychwytem i wykorzystaniem KB we wczesnej fazie choroby krytycznej.

Ciała ketonowe mają różnorodne pozamitochondrialne efekty metaboliczne. Obejmują one funkcje wzmacniające odporność: w szczególności na infekcję bakteryjną. Infekcje i stany zapalne są czynnikami powodującymi zanik mięśni, a ich złagodzenie może mieć wpływ na ten i inne wskaźniki wyników. W ten sposób krytycznie chory pacjent może odnieść korzyść z diety ketogenicznej, którą stosowano bezpiecznie w innych grupach populacji, w tym u osób zdrowych, otyłych oraz u pacjentów po urazach, padaczce, chorobach układu krążenia, cukrzycy typu 2 i chorobach metabolicznych.

Cele/cele to:

1. Pokaż, że możliwa jest rekrutacja pacjentów do otrzymywania paszy ketogenicznej
2. Pokaż, że naukowcy mogą odtworzyć modułową paszę ketogeniczną na OIT.
3. Pokaż, że możliwe jest podawanie paszy ketogenicznej pacjentom OIOM bez złych skutków.
4. Scharakteryzuj przebieg czasowy wytwarzania ciał ketonowych (i powiązanych zmian w powiązanych szlakach metabolicznych) w odpowiedzi na paszę ketogeniczną.
5. Wykaż, że zebranie miar wyników istotnych dla późniejszego badania merytorycznego będzie wykonalne.