Substrati alternativi nel soggetto gravemente malato (ASICS)

L'atrofia muscolare aggressiva si verifica all'inizio della malattia critica ed è associata a un numero maggiore di giorni su un ventilatore, a una maggiore durata dell'unità di terapia intensiva (ICU) e/o della degenza ospedaliera e alla successiva compromissione funzionale che può durare anni. I costi dell'assistenza ospedaliera e i costi correnti dell'utilizzo dell'assistenza sanitaria primaria basata sulla comunità sono aumentati. Nessun intervento noto impedisce questo spreco.

Fallimento bioenergetico nella malattia critica e potenziale uso di substrati alternativi:

La sintesi proteica muscolare è altamente dipendente dall'energia. Lo stato bioenergetico del paziente critico è compromesso, portando a una riduzione della sintesi di adenosina trifosfato (ATP). In letteratura sono state ripetutamente descritte alterazioni della funzione mitocondriale che, insieme ad altri processi cellulari alterati, compromettono l'utilizzo di substrati metabolici per la produzione di ATP.

L'utilizzo dei carboidrati è compromesso nelle malattie critiche, in parte a causa della compromissione della traslocazione nucleare-membrana del trasportatore del glucosio-4 e dell'aumentata insulino-resistenza. La segnalazione dell'ipossia e l'infiammazione bloccano l'attività della piruvato deidrogenasi mediante la sovraregolazione della piruvato deidrogenasi chinasi, aumentando la disponibilità di glucosio guidando così il metabolismo del piruvato in lattato - l'effetto Pasteur.

I dati recentemente pubblicati dal ricercatore suggeriscono che la malattia critica compromette anche l'ossidazione mitocondriale degli acidi grassi nel muscolo scheletrico e che la maggior parte dei lipidi forniti nel mangime non sono utilizzati per la produzione di ATP. Questo può essere di importanza clinica, dato che i lipidi contribuiscono per il 29-43% al contenuto energetico delle formule enterali e per il 50% di quelle parenterali. Infine, l'ossidazione degli amminoacidi può produrre ATP. Tuttavia, questo non è necessariamente nell'interesse del paziente: questi amminoacidi non sono più disponibili per la sintesi proteica muscolare. Inoltre, la maggior parte dell'ossidazione degli amminoacidi determina la produzione di piruvato e quindi si applicano gli stessi problemi relativi al metabolismo dei carboidrati. La fornitura di un nuovo substrato metabolico come i corpi chetonici (KB) può affrontare queste limitazioni.

Potenziale di risparmio muscolare offerto dai corpi chetonici:

Durante i periodi di fame possono fornire fino al 50% dell'energia basale totale del corpo, consentendo di soddisfare l'elevato fabbisogno energetico del cervello umano risparmiando i muscoli. Inoltre i KB possono agire come modulatori metabolici, migliorando l'efficienza mitocondriale (anch'essa compromessa da malattie critiche) e riducendo le specie reattive dell'ossigeno e la formazione di radicali liberi. Hanno anche effetti antinfiammatori (l'infiammazione intramuscolare è un driver dell'omeostasi proteica alterata e attività anti-apoptotica. Insieme, questi ulteriori effetti meccanicistici possono rivelarsi utili per migliorare l'atrofia muscolare scheletrica. Inoltre, i dati pilota dimostrano una significativa diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di beta-idrossibutirrato e acetoacetato nelle prime malattie critiche, coerente con un aumento dell'assorbimento e dell'utilizzo di KB nelle prime fasi della malattia critica.

I corpi chetonici hanno diversi effetti metabolici extra-mitocondriali. Questi includono funzioni di potenziamento immunitario: in particolare, alle infezioni batteriche. L'infezione e l'infiammazione sono alla base dell'atrofia muscolare e il miglioramento di questi può avere un impatto su questa e altre misure di esito. Pertanto, il paziente in condizioni critiche può beneficiare di una dieta chetogenica che è stata utilizzata in modo sicuro in altri gruppi di popolazione, inclusi soggetti sani obesi e in pazienti con traumi, epilessia, malattie cardiovascolari, diabete di tipo 2 e malattie metaboliche.

Gli obiettivi/finalità sono:

1. Dimostrare che è possibile reclutare pazienti per ricevere un'alimentazione chetogenica
2. Mostra che è possibile per i ricercatori ricostituire il mangime chetogenico modulare in terapia intensiva.
3. Dimostrare che è possibile somministrare alimenti chetogenici ai pazienti in terapia intensiva senza effetti negativi.
4. Caratterizzare il decorso temporale della generazione di chetoni (e i relativi cambiamenti nelle relative vie metaboliche) in risposta al mangime chetogenico.
5. Dimostrare che la raccolta di misure di esito rilevanti per il successivo studio sostanziale sarà fattibile.