Utvikling av en horisontal dataintegrasjonsklassifisering for ikke-invasiv tidlig diagnose av brystkreft (RENOVATE)

Bakgrunn: Foreløpig er tidlig diagnose av invasiv brystkreft avhengig av kombinert bruk av mammografi og ultralyd. Disse tilnærmingene er fortsatt suboptimale når det gjelder nøyaktighet, og bekreftelsesbiopsi eller tilbakekallingstester er nødvendig i tilfelle radiologisk mistenkt. Nylig har studiet av ikke-invasive biomarkører i kreft fått enorm interesse, fremmet av utviklingen av teknologier og potensialet for tidlig oppdagelse av maligniteter. Imidlertid har ingen studier så langt forsøkt å bruke den samtidige vurderingen av biologisk forskjellige analytter og datakarakteriseringsalgoritmer (radiomiksiske tilnærminger) for å øke nøyaktigheten av tidlig brystkreftdiagnose.

Hypotese: Flere biologiske analytter må kombineres med forfining av radiomikroalgoritmer for å overvinne de nåværende begrensningene ved tidlig diagnose av brystkreft. Det overordnede målet med prosjektet er å utvikle en horisontal dataintegrasjon (HDI) klassifisering som muliggjør tidlig ikke-invasiv diagnose av invasiv brystkreft med høy nøyaktighet.

Mål: Mål 1: Å teste ytelsen for diagnostisering av små invasive brystkreftformer av a) ultrasensitiv neste generasjons sekvensering på sirkulerende tumor-DNA (ctDNA); b) aptamer-base proteomikkarrayer på plasmaproteiner; c) algoritmer for maskinlæring av radiomik. Mål 2: Å utvikle en HDI-klassifiserer basert på de nevnte metodene med mål om å redusere behov for invasive prosedyrer ved tidlig brystkreftdiagnose. Mål 3: Å forbedre ytelsen til HDI-klassifikatoren ved å integrere andre potensielt transformative metoder for ikke-invasiv diagnose.

Eksperimentell design: Perifere blodprøver og urinprøver vil bli samlet inn fra en potensiell kohort på 750 pasienter med radiologisk mistenkte små brystlesjoner som gjennomgår diagnostisk biopsi ved Diagnostics Senology Unit ved San Martino Hospital. Ultrasensitiv Next Generation Sequencing (NGS) på plasma-ctDNA vil bli utført ved hjelp av et tilpasset tagget amplikon-panel designet av oss på en kohort av 3 269 sekvenserte brystkrefttilfeller fra GENIE-initiativet. Vi vil også bli brukt en ny protokoll kalt cellefri metylert DNA-immunutfelling og high-throughput-sekvensering (cfMeDIP-seq) i samarbeid med Dana Farber Cancer Institute, Boston for metylomanalyse av små mengder ctDNA fra plasma og urin. Potensielle kreftrelaterte plasmaproteiner vil bli analysert ved hjelp av SomaScan aptamer-base protein arrays i samarbeid med Sidra Medical Center, Doha, Qatar. En radiomiksklassifisering utviklet av Senology-teamet på en utforskende undergruppe av ASTOUND-studien, sponset av University of Genoa, vil bli trent og testet på samme kohort. Andre ikke-invasive diagnostiske metoder vil også bli vurdert. En HDI-klassifisering vil bli generert på ctDNA-, proteomikk- og radiomiksresultater, ved bruk av avanserte maskinlæringsmetoder. Vår HDI-klassifisering vil endelig bli integrert etter behov med andre prediktorer og validert på vår kohort.

Forventede resultater: 1. Vurdering av ytelsen til banebrytende ikke-invasive metoder i sammenheng med tidlig brystkreftdiagnose. 2. Utvikling av en ikke-invasiv HDI-klassifisering for tidlig brystkreft. 3. Ny biologisk innsikt om små brystkreft.

Effekt på kreft: 1. Økning i tidlig brystdiagnose i forhold til nåværende metoder. 2. Reduksjon i behovet for tilbakekalling og invasive tester ved brystkreftdiagnostikk. 3. Langsiktig innvirkning på brystkreftdødelighet.