Desarrollo de un Clasificador de Integración de Datos Horizontal para el Diagnóstico Temprano No Invasivo del Cáncer de Mama (RENOVATE)

Antecedentes: actualmente, el diagnóstico temprano del cáncer de mama invasivo se basa en el uso combinado de mamografía y ultrasonido. Estos enfoques aún son subóptimos en términos de precisión, y se necesitan biopsias de confirmación o pruebas de recuerdo en caso de sospecha radiológica. Recientemente, el estudio de biomarcadores no invasivos en el cáncer ha recibido un enorme interés, fomentado por el avance de las tecnologías y el potencial para la detección temprana de tumores malignos. Sin embargo, hasta ahora ningún estudio ha intentado aplicar la evaluación simultánea de analitos biológicamente diferentes y algoritmos de caracterización de datos (enfoques radiómicos) para aumentar la precisión del diagnóstico temprano del cáncer de mama.

Hipótesis: Se deben combinar múltiples analitos biológicos con el refinamiento de los algoritmos radiómicos para superar las limitaciones actuales del diagnóstico temprano del cáncer de mama. El objetivo general del proyecto es desarrollar un clasificador de integración horizontal de datos (HDI) que permita el diagnóstico precoz no invasivo del cáncer de mama invasivo con gran precisión.

Objetivos: Objetivo general 1: Probar el rendimiento para el diagnóstico de cánceres de mama invasivos pequeños de a) secuenciación ultrasensible de próxima generación en ADN tumoral circulante (ctDNA); b) matrices proteómicas de base aptámera en proteínas plasmáticas; c) algoritmos de aprendizaje automático de radiómica. Objetivo 2: Desarrollar un clasificador HDI basado en los métodos mencionados con el fin de reducir la necesidad de procedimientos invasivos en el diagnóstico precoz del cáncer de mama. Objetivo 3: mejorar el rendimiento del clasificador HDI mediante la integración de otros métodos potencialmente transformadores de diagnóstico no invasivo.

Diseño experimental: Se recolectarán muestras de sangre periférica y muestras de orina de una cohorte prospectiva de 750 pacientes con lesiones mamarias pequeñas radiológicamente sospechosas que se someten a biopsia diagnóstica en la Unidad de Senología Diagnóstica del Hospital San Martino. La secuenciación ultrasensible de próxima generación (NGS) en plasma ctDNA se realizará utilizando un panel personalizado de amplicón etiquetado diseñado por nosotros en una cohorte de 3269 casos de cáncer de mama secuenciados de la iniciativa GENIE. También se aplicará un nuevo protocolo denominado inmunoprecipitación de ADN metilado libre de células y secuenciación de alto rendimiento (cfMeDIP-seq) en colaboración con el Dana Farber Cancer Institute, Boston, para el análisis de metilomas de pequeñas cantidades de ctDNA de plasma y orina. Las posibles proteínas plasmáticas relacionadas con el cáncer se analizarán utilizando matrices de proteínas basadas en aptámeros SomaScan en colaboración con el Centro Médico Sidra, Doha, Qatar. Un clasificador radiómico desarrollado por el equipo de Senology en un subgrupo exploratorio del ensayo ASTOUND, patrocinado por la Universidad de Génova, se entrenará y probará en la misma cohorte. También se evaluarán otros métodos de diagnóstico no invasivos. Se generará un clasificador HDI sobre los resultados de ctDNA, proteómica y radiómica, utilizando métodos avanzados de aprendizaje automático. Nuestro clasificador HDI finalmente se integrará según sea necesario con otros predictores y se validará en nuestra cohorte.

Resultados esperados: 1. Evaluación del desempeño de metodologías no invasivas de última generación en el contexto del diagnóstico precoz del cáncer de mama. 2. Desarrollo de un clasificador HDI no invasivo para el cáncer de mama temprano. 3. Nuevos conocimientos biológicos sobre los cánceres de mama pequeños.

Impacto en el cáncer: 1. Incremento en la precisión del diagnóstico temprano de seno con respecto a los métodos actuales. 2. Reducción de la necesidad de pruebas de recuerdo e invasivas en el diagnóstico del cáncer de mama. 3. Impacto a largo plazo en la mortalidad por cáncer de mama.