Entwicklung eines horizontalen Datenintegrationsklassifikators für die nichtinvasive Früherkennung von Brustkrebs (RENOVATE)

Hintergrund: Derzeit ist die Früherkennung von invasivem Brustkrebs auf den kombinierten Einsatz von Mammographie und Ultraschall angewiesen. Diese Ansätze sind in Bezug auf die Genauigkeit immer noch suboptimal, und im Falle eines radiologischen Verdachts sind Bestätigungsbiopsien oder Recall-Tests erforderlich. In jüngster Zeit hat die Untersuchung nichtinvasiver Biomarker bei Krebs enormes Interesse geweckt, gefördert durch den Fortschritt von Technologien und das Potenzial zur Früherkennung von Malignomen. Bisher hat jedoch keine Studie versucht, die gleichzeitige Bewertung biologisch unterschiedlicher Analyten und Datencharakterisierungsalgorithmen (Radiomics-Ansätze) anzuwenden, um die Genauigkeit der Brustkrebsfrüherkennung zu erhöhen.

Hypothese: Mehrere biologische Analyten müssen mit der Verfeinerung von Radiomics-Algorithmen kombiniert werden, um die derzeitigen Einschränkungen der Früherkennung von Brustkrebs zu überwinden. Das übergeordnete Ziel des Projekts ist die Entwicklung eines Klassifikators für horizontale Datenintegration (HDI), der eine frühe nichtinvasive Diagnose von invasivem Brustkrebs mit hoher Genauigkeit ermöglicht.

Ziele: Ziel 1: Testen der Leistungsfähigkeit für die Diagnose kleiner invasiver Brustkrebsarten von a) ultrasensitiver Next-Generation-Sequenzierung auf zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA); b) Aptamer-basierte Proteomik-Arrays an plasmatischen Proteinen; c) Radiomics-Algorithmen für maschinelles Lernen. Ziel 2: Entwicklung eines HDI-Klassifikators basierend auf den oben genannten Methoden mit dem Ziel, den Bedarf an invasiven Verfahren in der Früherkennung von Brustkrebs zu reduzieren. Ziel 3: Verbesserung der Leistung des HDI-Klassifikators durch Integration anderer potenziell transformativer Methoden der nichtinvasiven Diagnose.

Experimentelles Design: Periphere Blutproben und Urinproben werden von einer prospektiven Kohorte von 750 Patienten mit radiologisch verdächtigen kleinen Brustläsionen gesammelt, die sich einer diagnostischen Biopsie in der diagnostischen Senologieabteilung des San Martino Hospitals unterziehen. Ultrasensitive Next Generation Sequencing (NGS) an Plasma-ctDNA wird unter Verwendung eines von uns entwickelten benutzerdefinierten getaggten Amplikon-Panels an einer Kohorte von 3.269 sequenzierten Brustkrebsfällen der GENIE-Initiative durchgeführt. Wir werden auch ein neues Protokoll namens zellfreie methylierte DNA-Immunpräzipitation und Hochdurchsatz-Sequenzierung (cfMeDIP-seq) in Zusammenarbeit mit dem Dana Farber Cancer Institute, Boston, zur Methylomanalyse kleiner Mengen ctDNA aus Plasma und Urin anwenden. Potenzielle krebsbezogene Plasmaproteine ​​werden mithilfe von SomaScan-Proteinarrays auf Aptamerbasis in Zusammenarbeit mit dem Sidra Medical Center, Doha, Katar, analysiert. Ein Radiomics-Klassifikator, der vom Senology-Team in einer explorativen Untergruppe der von der Universität Genua gesponserten ASTOUND-Studie entwickelt wurde, wird an derselben Kohorte trainiert und getestet. Andere nicht-invasive Diagnosemethoden werden ebenfalls bewertet. Ein HDI-Klassifikator wird anhand von ctDNA-, Proteomik- und Radiomics-Ergebnissen unter Verwendung fortschrittlicher maschineller Lernmethoden generiert. Unser HDI-Klassifikator wird schließlich nach Bedarf mit anderen Prädiktoren integriert und an unserer Kohorte validiert.

Erwartete Ergebnisse: 1. Bewertung der Leistungsfähigkeit modernster nicht-invasiver Methoden im Zusammenhang mit der Früherkennung von Brustkrebs. 2. Entwicklung eines nichtinvasiven HDI-Klassifikators für Brustkrebs im Frühstadium. 3. Neue biologische Erkenntnisse zu kleinen Brustkrebsarten.

Auswirkungen auf Krebs: 1. Erhöhung der Genauigkeit der Brustfrüherkennung gegenüber aktuellen Methoden. 2. Reduzierung des Bedarfs an Rückruf- und invasiven Tests bei der Brustkrebsdiagnose. 3. Langfristige Auswirkungen auf die Brustkrebsmortalität.