Ontwikkeling van een classificatiesysteem voor horizontale gegevensintegratie voor niet-invasieve vroege diagnose van borstkanker (RENOVATE)

Achtergrond: Momenteel berust de vroege diagnose van invasieve borstkanker op het gecombineerde gebruik van mammografie en echografie. Deze benaderingen zijn nog steeds suboptimaal in termen van nauwkeurigheid, en bevestigende biopsie of recall-testen zijn nodig in het geval van een radiologische verdachte. Onlangs heeft de studie van niet-invasieve biomarkers bij kanker enorme belangstelling gekregen, gestimuleerd door de vooruitgang van technologieën en het potentieel voor vroege detectie van maligniteiten. Tot nu toe heeft echter geen enkele studie geprobeerd om de gelijktijdige beoordeling van biologisch verschillende analyten en algoritmen voor gegevenskarakterisering (radiomics-benaderingen) toe te passen om de nauwkeurigheid van vroege diagnose van borstkanker te vergroten.

Hypothese: Meerdere biologische analyten moeten worden gecombineerd met de verfijning van radiomics-algoritmen om de huidige beperkingen van vroege diagnose van borstkanker te overwinnen. Het algemene doel van het project is de ontwikkeling van een horizontale data-integratie (HDI) classificator die een vroege, niet-invasieve diagnose van invasieve borstkanker met hoge nauwkeurigheid mogelijk maakt.

Doelstellingen: Doel 1: Testen van de prestaties voor de diagnose van kleine invasieve borstkankers van a) ultrasensitieve next-generation sequencing op circulerend tumor-DNA (ctDNA); b) op aptameer gebaseerde proteomics-arrays op plasma-eiwitten; c) algoritmen voor machinaal leren van radiomics. Doel 2: Een HDI-classificator ontwikkelen op basis van de bovengenoemde methoden met als doel de behoefte aan invasieve procedures bij de vroege diagnose van borstkanker te verminderen. Doel 3: De prestaties van de HDI-classificator verbeteren door andere potentieel transformatieve methoden van niet-invasieve diagnose te integreren.

Experimenteel ontwerp: Perifere bloedmonsters en urinemonsters zullen worden verzameld van een prospectief cohort van 750 patiënten met radiologisch verdachte kleine borstlaesies die een diagnostische biopsie ondergaan in de Diagnostics Senology Unit van het San Martino Hospital. Ultragevoelige Next Generation Sequencing (NGS) op plasma-ctDNA zal worden uitgevoerd met behulp van een op maat gemaakt tagged-amplicon-paneel dat door ons is ontworpen op een cohort van 3.269 gesequenced borstkankergevallen van het GENIE-initiatief. We zullen ook een nieuw protocol toepassen genaamd celvrij gemethyleerd DNA-immunoprecipitatie en high-throughput sequencing (cfMeDIP-seq) in samenwerking met Dana Farber Cancer Institute, Boston voor methylome-analyse van kleine hoeveelheden ctDNA uit plasma en urine. Potentiële kankergerelateerde plasma-eiwitten zullen worden geanalyseerd met behulp van SomaScan aptameer-gebaseerde eiwitarrays in samenwerking met het Sidra Medical Center, Doha, Qatar. Een radiomics-classificator ontwikkeld door het Senology-team in een verkennende subgroep van de ASTOUND-studie, gesponsord door de Universiteit van Genua, zal worden getraind en getest op hetzelfde cohort. Ook andere niet-invasieve diagnostische methoden zullen worden beoordeeld. Er zal een HDI-classificator worden gegenereerd op ctDNA-, proteomics- en radiomics-resultaten, met behulp van geavanceerde machine learning-methoden. Onze HDI-classificator zal uiteindelijk naar behoefte worden geïntegreerd met andere voorspellers en gevalideerd op ons cohort.

Verwachte resultaten: 1. Beoordeling van de prestaties van geavanceerde niet-invasieve methodologieën in de context van vroege diagnose van borstkanker. 2. Ontwikkeling van een niet-invasieve HDI-classificator voor vroege borstkanker. 3. Nieuwe biologische inzichten over kleine borstkankers.

Impact op kanker: 1. Verhoging van de nauwkeurigheid van vroege borstdiagnose ten opzichte van de huidige methoden. 2. Vermindering van de behoefte aan terugroepacties en invasieve tests bij de diagnose van borstkanker. 3. Langetermijnimpact op borstkankersterfte.