Desenvolvimento de um Classificador de Integração Horizontal de Dados para Diagnóstico Precoce Não Invasivo de Câncer de Mama (RENOVATE)

Introdução: Atualmente, o diagnóstico precoce do câncer de mama invasivo depende do uso combinado de mamografia e ultrassonografia. Essas abordagens ainda são subótimas em termos de precisão, e biópsia de confirmação ou testes de reconvocação são necessários em caso de suspeita radiológica. Recentemente, o estudo de biomarcadores não invasivos em câncer tem recebido enorme interesse, fomentado pelo avanço das tecnologias e pelo potencial de detecção precoce de malignidades. No entanto, nenhum estudo até agora tentou aplicar a avaliação simultânea de analitos biologicamente diferentes e algoritmos de caracterização de dados (abordagens radiômicas) para aumentar a precisão do diagnóstico precoce do câncer de mama.

Hipótese: Vários analitos biológicos devem ser combinados com o refinamento dos algoritmos radiômicos para superar as atuais limitações do diagnóstico precoce do câncer de mama. O objetivo geral do projeto é desenvolver um classificador de integração horizontal de dados (HDI) que permita o diagnóstico precoce não invasivo de câncer de mama invasivo com alta precisão.

Objetivos: Objetivo 1: Testar o desempenho para o diagnóstico de pequenos cânceres de mama invasivos de a) sequenciamento ultrassensível de próxima geração no DNA tumoral circulante (ctDNA); b) matrizes proteômicas de base aptâmera em proteínas plasmáticas; c) algoritmos de aprendizado de máquina de radiômica. Objetivo 2: Desenvolver um classificador de IDH com base nos métodos acima mencionados com o objetivo de reduzir a necessidade de procedimentos invasivos no diagnóstico precoce do câncer de mama. Objetivo 3: Melhorar o desempenho do classificador HDI integrando outros métodos potencialmente transformadores de diagnóstico não invasivo.

Desenho Experimental: Amostras de sangue periférico e amostras de urina serão coletadas de uma coorte prospectiva de 750 pacientes com pequenas lesões mamárias radiologicamente suspeitas submetidas a biópsia diagnóstica na Unidade de Diagnóstico Senológico do Hospital San Martino. O sequenciamento ultrassensível de próxima geração (NGS) no ctDNA plasmático será realizado usando um painel de amplicon marcado personalizado projetado por nós em uma coorte de 3.269 casos de câncer de mama sequenciados da iniciativa GENIE. Também será aplicado um novo protocolo denominado imunoprecipitação de DNA metilado livre de células e sequenciamento de alto rendimento (cfMeDIP-seq) em colaboração com Dana Farber Cancer Institute, Boston para análise de metiloma de pequenas quantidades de ctDNA de plasma e urina. Proteínas plasmáticas relacionadas ao câncer em potencial serão analisadas usando matrizes de proteínas baseadas em aptâmeros SomaScan em colaboração com o Sidra Medical Center, Doha, Catar. Um classificador de radiômica desenvolvido pela equipe de Senology em um subgrupo exploratório do estudo ASTOUND, patrocinado pela Universidade de Gênova, será treinado e testado na mesma coorte. Outros métodos diagnósticos não invasivos também serão avaliados. Um classificador HDI será gerado em resultados de ctDNA, proteômica e radiômica, usando métodos avançados de aprendizado de máquina. Nosso classificador de IDH finalmente será integrado conforme necessário com outros preditores e validado em nossa coorte.

Resultados Esperados: 1. Avaliação do desempenho de metodologias não invasivas de ponta no contexto do diagnóstico precoce do cancro da mama. 2. Desenvolvimento de um classificador não invasivo de IDH para câncer de mama inicial. 3. Novos insights biológicos sobre pequenos cânceres de mama.

Impacto sobre o câncer: 1. Aumento da precisão do diagnóstico precoce da mama em relação aos métodos atuais. 2. Redução da necessidade de recall e testes invasivos no diagnóstico do câncer de mama. 3. Impacto a longo prazo na mortalidade por câncer de mama.