CA-4948 i kombinasjon med FOLFOX/PD-1-hemmer +/- Trastuzumab for ubehandlet uoperabel mage- og spiserørskreft

Inklusjonskriterier:

• Avansert ikke-opererbart eller metastatisk histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom eller plateepitelkarsinom i magesekken, gastroøsofageal junction eller esophagus
• Målbar eller evaluerbar sykdom definert av RECIST 1.1.
• Kun ekspansjonskohorter: Lesjoner som er mottakelige for forskningsbiopsi. Dette kriteriet kan fravikes av PI etter dokumentert diskusjon med behandlende lege.

• Kjent HER2-status hvis histologi er adenokarsinom før påmelding; resultater fra lokalt CLIA-laboratorium er akseptable.

  • For doseeskalering kreves det at pasienter har dokumentert HER2 negativ kreft.
  • For doseutvidelse vil pasienter bli registrert i enten HER2 positive eller negative kohorter på tidspunktet for registreringen

• Ingen tidligere systemisk behandling for ikke-opererbar/avansert gastrisk, GEJ eller esophageal cancer.

  • Neoadjuvant eller adjuvant systemisk terapi er tillatt; Imidlertid skulle kirurgisk reseksjon ha vært > 12 måneder fra planlagt C1D1.
  • Definitiv kjemoterapi er tillatt hvis siste dato for kjemoterapi eller stråling (den som er nyeste) er > 3 måneder fra planlagt C1D1.
  • Tidligere palliativ strålebehandling, inkludert hjernestråling, i uoperable omgivelser er tillatt, men siste behandlingsdato bør være >10 dager fra planlagt C1D1.
• Minst 18 år
• ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1

• Normal benmarg og organfunksjon som definert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/mcl
  • Blodplater ≥ 100 000/mcl
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • ASAT(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2,5 x IULN, med mindre det er levermetastaser, i så fall ASAT og ALT ≤ 5,0 x IULN
  • Kreatinin ≤ 1,5 x IULN eller kreatininclearance > 50 ml/min av Cockcroft-Gault
• Kun pasienter i ekspansjonskohort B: LVEF over LLN vurdert av MUGA eller ECHO
• Effekten av CA-4948 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon, avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, må hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studien varer og 3 måneder etter fullføring av studien
• Evne til å forstå og vilje til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autorisert representant, hvis aktuelt).

Ekskluderingskriterier:

• Nåværende bruk eller forventet behov for alternative, holistiske, naturopatiske eller botaniske formuleringer som brukes til kreftbehandling. Bruk av medisinsk marihuana er tillatt.
• En historie med annen malignitet med unntak av 1) maligniteter der all behandling ble fullført minst 2 år før registrering og pasienten ikke har tegn på sykdom; 2) eller kjente indolente maligniteter som ikke krever behandling og som sannsynligvis ikke vil endre behandlingsforløpet av metastatisk mage-, GEJ- eller spiserørskreft.
• Historie om allogen organ- eller stamcelletransplantasjon
• Mottar for tiden andre terapeutiske midler. Undersøkende sporstoffer relatert til avbildningsstudier er tillatt med en 7 dagers utvasking.
• Klinisk aktiv CNS-metastase; behandlet og asymptomatisk metastase tillatt etter PIs skjønn. Strålebehandling til hjernen må fullføres > 10 dager før planlagt C1D1.
• En historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som CA-4948, FOLFOX, nivolumab, trastuzumab eller andre midler brukt i studien.
• Samtidig bruk av legemidler med kjent risiko for å forårsake forlenget QTc og/eller Torsades de Pointes eller en historie med risikofaktorer for Torsades de Pointes.
• Tilstedeværelse av interstitiell lungesykdom eller pneumonitt ≥ G2
• Administrering av en levende svekket vaksine innen 30 dager før påmelding.
• QTc (Bazett) >470ms på screening EKG
• Gastrointestinal tilstand som kan svekke absorpsjon av CA-4948 eller manglende evne til å innta CA-4948
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris eller hjertearytmi
• Gravid og/eller ammer. Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest innen 7 dager etter studiestart.
• Pasienter med HIV er kvalifisert med mindre CD4+ T-celletall er < 350 celler/mcL eller de har en historie med AIDS-definerende opportunistisk infeksjon innen 12 måneder før registrering. Samtidig behandling med effektiv ART i henhold til DHHS behandlingsretningslinjer anbefales. Anbefaler utelukkelse av spesifikke ART-midler basert på forutsagte legemiddelinteraksjoner (dvs. for sensitive CYP3A4-substrater bør samtidige sterke CYP3A4-hemmere (ritonavir og kobicistat) eller induktorer (efavirenz) være kontraindisert).
• Deltakere med aktiv, kjent eller mistenkt autoimmun sykdom. Deltakere med vitiligo, type I diabetes mellitus, gjenværende hypotyreose på grunn av autoimmun tilstand som kun krever hormonerstatning, euthyreoideadeltakere med en historie med Graves sykdom (deltakere med mistanke om autoimmune skjoldbruskkjertelforstyrrelser må være negative for tyreoglobulin og tyreoideaperoksidase-antistoffer mot immunoglobulinstimulerende antistoffer og tyreoidea. første dose av studiebehandlingen), psoriasis som ikke krever systemisk behandling, eller tilstander som ikke forventes å gjenta seg i fravær av en ekstern trigger, tillates å melde seg inn etter diskusjon med PI.
• Deltakere med en tilstand som krever systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglig prednison eller tilsvarende) eller andre immunsuppressive medisiner innen 14 dager etter studiebehandling, bortsett fra binyrerstatningssteroiddoser > 10 mg daglig prednison ekvivalent i fravær av aktiv autoimmun sykdom. Merk: behandling med en kort kur med steroider (< 5 dager) inntil 7 dager før oppstart av studiebehandling er tillatt. Inhalert intranasal, intraartikulær og topisk steroidbruk er tillatt.